UN GLYCOSIDE à visée cardiologique, la neriifoline, pourrait être utilisé seul ou en association avec d’autres molécules neuroprotectrices, à des fins de prévention ou de traitement des accidents vasculaires cérébraux. En l’absence de molécules neuroprotectrices efficaces et devant l’augmentation constatée de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux dans les pays développés, le Dr James Wang a eu l’idée de mettre au point une méthode permettant de tester de façon accélérée de nouvelles molécules à visée neuroprotectrice potentielle, fondée sur l’utilisation de coupes cérébrales permettant une transfection biolistique des protéines visualisables (le principe de base est d’adsorber de l’ADN ou de l’ARN transféré d’un virus infectieux sur des particules d’or ou de tungstène).
Grâce à cette méthode, les auteurs ont pu tester le potentiel neuroprotecteur de 1 200 petites molécules ou substances actives. Pour préciser ce potentiel, deux types de tests comparatifs ont été effectués : l’un avec des échantillons animaux dotés artificiellement d’un gène de neuroprotection (bcl-xL) et l’autre avec une molécule dont les propriétés ont déjà été prouvées (MK-801). Le premier temps de l’expérience a constitué en un test d’efficacité de 10 des 50 médicaments potentiellement neuroprotecteurs qui sont actuellement testés par une centaine d’études cliniques (NXY-059, lubeluzole, citicoline, gavestinel...).
Si l’ensemble de ces médicaments semble doté d’une efficacité neuroprotectrice, seulement trois d’entre eux pouvaient être considérés, au vu des résultats de l’étude, comme des traitements potentiels : NXY-059, lubeluzole et repinotan.
Classe des glycosides à visée cardiaque.
Dans un deuxième temps, les auteurs ont testé plus de 1 000 composants dans différents domaines d’activité. Ils ont en effet choisi de ne pas limiter leurs recherches aux seuls médicaments actifs sur le récepteur Nmda puisque cette piste thérapeutique qui, pourtant, paraît prometteuse invitro, reste actuellement décevante.
Ce travail a permis de détecter des substances plus actives que le traitement neuroprotecteur de référence et dont l’efficacité était reproductible. Ces deux médicaments permettaient une préservation du nombre des neurones fonctionnels lorsqu’ils étaient utilisés entre la cinquième et la dixième heure après la réalisation d’une ischémie. Les auteurs ont choisi de concentrer leur travail sur la neriifoline, molécule de la classe des glycosides à visée cardiaque. L’utilisation de ce médicament a permis une survie dose-dépendante des neurones corticaux pyramidaux lorsqu’elle était utilisée dans les suites immédiates de l’ischémie, et cet effet s’est maintenu pendant plusieurs heures.
Les auteurs ont ensuite confirmé l’effet neuroprotecteur de la neriifoline invivo dans des modèles animaux d’ischémie cérébrale à l’âge adulte et durant la période embryonnaire.
L’effet thérapeutique pourrait être lié à une action de la neriifoline sur la consommation d’ATP par la Na+/K+ ATPase ou par un blocage de l’excitotoxicité Ca++ induite des neurones dans les suites de l’ischémie. Il semblerait en effet que l’apoptose cellulaire puisse être majorée par une baisse du niveau cytosolique du Ca++. Par une inhibition de la Na+/K+ ATPase, la neriifoline pourrait limiter la fuite extracellulaire du calcium et prévenir l’apoptose.
Enfin, les auteurs signalent que, devant ce résultat, ils ont procédé à des tests de neuroprotection avec les autres glycosides à visée cardiaque actuellement disponibles (digoxine, digitoxine et ouabaïne) mais que ces tests se sont révélés négatifs.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition avancée en ligne.
Laurier rose
La neriifoline est un métabolite secondaire dérivé du laurier rose à fleurs jaunes ( Thevetia peruviana ou Thevetia neriifolia). D’un point de vue structurel, elle est proche de la sous-classe des stéroïdes cardenolide, qui inclut aussi la digoxine, la digitoxine et la ouabaïne. Les propriétés bioactives de la neriifoline ont été reconnues par le National Cancer Institute et cette substance a été intégrée dans le programme Molecular Target Development.
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