L'OBÉSITÉ, un facteur de risque pour un certain nombre de maladies, comme le diabète type 2, les maladies cardio-vasculaires et le cancer, représente un problème majeur de santé publique. Par conséquent, une des grandes priorités de la recherche médicale consiste à mieux comprendre les causes de l'obésité, pour être en mesure de développer de meilleurs traitements et d'interventions préventives.
En avril dernier, plusieurs équipes ont rapporté une découverte majeure : certaines variations d'un gène appelé FTO (pour FaT mass and Obesity associated), communément trouvées dans la population, sont fortement liées à un indice de masse corporelle accru et à l'obésité, tant chez les enfants que chez les adultes. Dans ces études, 16 % des populations sont homozygotes pour les allèles à risque du gène FTO.
Un excès de 3 kg pour les homozygotes.
Les individus adultes portant deux copies des variants à haut risque pèsent environ 3 kg de plus que les adultes homozygotes pour les variants à faible risque ; un excès de 3 kg expliqué par une masse adipeuse accrue.
Ces études initiales n'avaient toutefois pas réussi à identifier la fonction du gène FTO. Trois groupes de l'université d'Oxford, ceux des Prs Christopher Schofield (laboratoire de recherche chimique), Frances Ashcroft (département de physiologie, d'anatomie et de génétique) et Chris Pontig (unité de génétique fonctionnelle MRC), et un groupe de l'université de Cambridge, dirigé par le Pr Stephen O'Rahilly (laboratoire de recherche métabolique), ont uni leurs efforts pour tenter de découvrir la fonction du gène FTO.
«Lorsque nous avons examiné la séquence de FTO, nous avons constaté une ressemblance avec certaines enzymes qui nous permettent de détecter et de répondre aux changements des taux d'oxygène; par exemple, à haute altitude, nous produisons plus de globules rouges, explique au “Quotidien” le Pr Chris Pontig. Nous avons aussi découvert que FTO est étroitement apparenté à la famille des enzymes AlkB qui aident les bactéries à réparer leur ADN endommagé par des agents chimiques. »
Les chercheurs ont ainsi découvert que FTO (une version murine recombinante) catalyse une déméthylation spécifique de l'ADN simple brin (retrait d'un groupement 3-méthylthymine, avec production concomitante de succinate, de formaldéhyde et de dioxyde de carbone). De plus, l'enzyme FTO est localisée dans le noyau des cellules, ce qui concorde avec son potentiel rôle dans la déméthylation d'ADN.
Leurs études chez la souris ont aussi montré que les taux de FTO sont les plus élevés dans le cerveau, en particulier dans le noyau hypothalamique, connu pour réguler l'appétit et le métabolisme. De façon importante, les taux de FTO dans le noyau arqué sont régulés par la prise alimentaire et le jeûne.
Besoin d'oxygène.
«L'ADN peut être modifié par l'addition d'un groupement méthyle (CH3), et nous avons découvert que FTO peut enlever de tels groupements méthyles sur l'ADN; on pourrait dire qu'il nettoie l'ADN. Nous avons constaté que FTO a besoin d'oxygène pour cette activité, précise le Pr Pontig. Etant donné le lien entre FTO et obésité, ce point est intéressant, puisque l'oxygène est aussi requis pour le métabolisme, c'est-à-dire pour brûler les graisses afin de produire l'énergie. »
Comment l'activité de déméthylation pourrait-elle être liée à l'obésité ? «Nous ignorons encore comment la déméthylation de l'ADN catalysée par FTO est liée aux changements de poids. Cela constitue le prochain défi pour les chercheurs. Etant donné l'importance de FTO, je suis certain que nous allons le découvrir bientôt, mais une possibilité est que l'activité de FTO régule en fait l'appétit. FTO requiert, pour être active, du fer; l'enzyme est stimulée par la vitamineC, tout du moins in vitro . Il n'est pas impossible que l'activité de FTO soit régulée par l'alimentation. »
«Bien que nous soyons très loin d'une pilule qui aide à faire perdre du poids, FTO pourrait offrir une cible potentielle pour de tels médicaments. Nous avons trouvé, tout du moins in vitro , que l'activité de FTO peut être partiellement bloquée par des petites molécules. Cela constitue un premier pas vers le développement de nouveaux médicaments pour l'obésité», laisse entrevoir le Pr Pontig.
Gerken et coll.« Sciencexpress », 8 novembre 2007,
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