DE NOTRE CORRESPONDANTE
«L’ISONIAZIDE fut le premier médicament identifié pour traiter la tuberculose en 1952, et il s’est montré le médicament le plus important pour traiter la tuberculose», rappelle au « Quotidien » le Dr John Blanchard (Albert Einstein College of Medicine, Bronx).
Si l’isoniazide (ou l’hydrazide de l’acide isonicotinique) exerce une puissante activité bactéricide sur le bacille tuberculeux, son mécanisme d’action reste toutefois mal connu. Ce « promédicament » agit grâce à une activation in vivo par une catalase mycobactérienne (catalase peroxidase encodée par la katG) conduisant à la formation, après réaction avec le NAD + et le Nadp +, de plusieurs métabolites. L’un d’eux, l’isomère acyclique 4S de l’isoniazide-NAD, cible une enzyme essentielle de la biosynthèse de l’acide mycolique, composant de la membrane externe des mycobactéries.
La synthèse de l’acide nucléique.
Comme l’explique le Dr Blanchard, «on savait que l’isoniazide cible une enzyme clé pour synthétiser les acides mycoliques, qui représentent des composants essentiels de la membrane cellulaire externe de la mycobactérie. Le résultat le plus important de notre travail est que l’isoniazide cible également un autre processus cellulaire, la synthèse des acides nucléiques. Nous avons découvert qu’un métabolite de l’isoniazide (un métabolite qui se forme entre l’isoniazide et le Nadph) cible l’enzyme dihydrofolate réductase (Dhfr)».
Pour être plus précis, les chercheurs ont montré qu’un métabolite biologique de l’isoniazide, l’isomère acyclique 4R de l’isoniazide-Nadp, inhibe l’enzyme Dhfr du bacille tuberculeux, une enzyme indispensable à la synthèse des acides nucléiques. Ils montrent en détail comment la Dhfr de M.tuberculosis est inhibée par le métabolite de l’isoniazide.
Ces résultats peuvent expliquer, au moins partiellement, l’émergence de certaines mycobactéries résistantes à l’isoniazide. Ils pourront servir de base à la mise au point de nouveaux antituberculeux agissant sur cette cible. «Des inhibiteurs encore plus puissants de cette enzyme peuvent être créés comme médicaments alternatifs dans le traitement de la tuberculose, et combattre la résistance, qui est déjà un problème», indique le Dr Blanchard.
« Nature Structural & Molecular Biology », 30 avril 2006, Roscioli et coll., DOI : 10.1038/nsmb1089.
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