De notre correspondante
à New York
La maladie de Parkinson, dont la prévalence est de 1 pour 100 chez les sujets de plus de 65 ans, se manifeste, on le sait, par une bradykinésie (lenteur des mouvements volontaires), des tremblements, une rigidité, un trouble de la démarche et de la posture, et entraîne une incapacité progressive.
Les symptômes sont causés principalement par la perte des neurones dopaminergiques dans la substance noire, perte qui entraîne une carence en dopamine dans le striatum. Une approche thérapeutique consiste donc à augmenter les concentrations cérébrales en dopamine. Le traitement substitutif par la lévodopa, précurseur métabolique de la dopamine, soulage initialement la bradykinésie et les autres symptômes moteurs de la maladie de Parkinson.
Mais, à plus ou moins long terme, la L-dopa entraîne chez la plupart des patients des mouvements anormaux (dyskinésie) qui sont débilitants et réfractaires aux médicaments. Cette dyskinésie résulte probablement d'une réponse excessive à la dopamine (liée à une hyperexcitabilité de dénervation des récepteurs postsynaptiques de la dopamine).
Un travail chez des singes parkinsoniens
Erwan Bezard (CNRS de l'université de Bordeaux), Pierre Sokoloff (INSERM à Paris) et leurs collègues proposent une approche pour éliminer la dyskinésie induite par la L-dopa. Ils ont étudié des singes rendus parkinsoniens par le MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine). Ces singes présentent une perte des neurones dopaminergiques et un syndrome parkinsonien avec akinésie et rigidité. De plus, le traitement à long terme de ces singes par la lévodopa induit la même dyskinésie que chez l'homme, à la différence des rats.
Les chercheurs relatent une série d'observations. Le parkinsonisme iatrogène chez ces singes s'accompagne d'une diminution de l'expression des récepteurs D3 pour la dopamine. Cela est probablement dû, comme chez le rat, au déficit en facteur neurotrophique (BDNF) normalement synthétisé par les neurones. Toutefois, la dyskinésie induite par la lévodopa chez ces singes est associée à une surexpression du récepteur D3.
L'effet thérapeutique n'est pas modifié
L'administration d'un agoniste partiel du récepteur D3 (BP897), ont-ils découvert, atténue fortement la dyskinésie induite par la lévodopa, sans affecter l'effet thérapeutique de la lévodopa. A l'opposé, l'administration d'un antagoniste du récepteur D3 atténue la dyskinésie, mais interfère avec l'effet thérapeutique de la lévodopa, entraînant la réapparition des symptômes parkinsoniens.
Les résultats de cette étude indiquent donc « que le récepteur D3 contribue à la fois à la dyskinésie et à l'action thérapeutique de la lévodopa, et que des agonistes partiels pourraient normaliser la fonction du récepteur D3 et corriger les effets secondaires du traitement lévodopa chez les patients atteints de maladie de Parkinson », concluent les chercheurs.
« Nature Medicine », 12 mai 2003, DOI : 10.1038/nm875
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