SITUÉ SUR le chromosome 13q12, le gène Klotho est à l’origine de deux formes protéiques, l’une transmembranaire et l’autre sécrétée dans la circulation. La protéine murine transmembranaire a une séquence de 1014 acides aminés et un poids moléculaire de 130 kD. Elle comporte une séquence N-terminale, un domaine extracellulaire avec deux régions globulaires KL1 et KL2, qui présentent des homologies avec la famille des glucosidases, un domaine extracellulaire et une courte portion intracellulaire. La version protéique sécrétée dérive essentiellement du clivage de la protéine entière après scission par des métalloprotéases. Une autre forme soluble, plus petite, résulte d’un épissage alternatif de l’ARNm.
Chez la souris, l’expression de Klotho prédomine dans le rein et le plexus choroïde. Chez l’homme, on retrouve surtout Klotho dans le rein. Sa production est nettement abaissée dans l’insuffisance rénale chronique. Certains polymorphismes du gène de Klotho entraînant une diminution de l’expression de la protéine, sont associés à une réduction de l’espérance de vie, une ostéoporose, un risque d’accident vasculaire cérébral et de coronaropathie.
De fait, l’expression de Klotho est influencée par de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques, et même par certains médicaments.
Quelles sont les fonctions de Klotho ?
On sait aujourd’hui que la forme circulante de Klotho agit vraisemblablement comme une hormone, son gène jouant un rôle clé dans le processus de vieillissement et le développement de maladies liées à l’âge. Elle inhibe notamment les voies de signalisation de l’insuline et de l’insuline growth factor 1. Or, on sait que cette inhibition est susceptible d’augmenter la durée de vie, notamment par le biais d’une augmentation de la résistance au stress oxydatif.
Par ailleurs, le domaine extracellulaire de Klotho se lie directement au récepteur du fibroblast growth factor (FGF) et agit comme un corécepteur du FGF23. Il participe ainsi de façon très importante à l’homéostasie des ions phosphate, calcium et potassium, la fonction de FGF23 étant quasiment abolie en cas de déficit en Klotho. Or il faut rappeler que le FGF23 est une hormone d’origine osseuse qui inhibe la réabsorption tubulaire du phosphate et la synthèse de la vitamine D, ce qui est à l’origine d’une augmentation de l’excrétion urinaire du phosphate et d’une diminution de la 1,25 dihydroxyvitamine D.
Parmi les autres effets de Klotho, il faut encore citons son domaine extracellulaire qui peut agir comme une bêta-glucuronidase et peut activer les canaux ioniques TRPV5 jouant, là encore, un rôle dans l’homéostasie calcique. Un effet antiapoptique et anti-sénescence sur les cellules endothéliales a également été observé de même qu’un rôle dans la production d’oxyde nitrique (NO).
Enfin de multiples voies de signalisation intracellulaire sont influencées par Klotho comme la voie p53/p21, la voie de l’AMPc, de la protéine kinase C ou encore la voie de signalisation Wnt. Klotho se fixe également à un récepteur du TGF bêta. C’est par ces deux dernières propriétés que Klotho exerce un rôle protecteur vis-à-vis de la survenue des calcifications vasculaires.
Une inhibition des calcifications vasculaires.
Parmi toutes les actions de Klotho, l’une est à mettre particulièrement en exergue en néphrologie, c’est l’inhibition de la calcification des cellules musculaires lisses vasculaires. Dans un modèle murin, Hu et al. (1) ont ainsi démontré que la néphrectomie 5/6e diminue les concentrations sériques et urinaires de Klotho ce qui s’associe avec la présence de calcifications vasculaires. Après mise en culture des cellules musculaires lisses de ces animaux, ils ont montré que dans les cellules provenant des souris ayant une expression basse de Klotho, il existait une surexpression des costransporteurs sodium-phosphate Pit1 et Pit2 ainsi que du facteur de transcription Runx2. D’où l’hypothèse selon laquelle Klotho protégerait contre les calcifications vasculaires via l’inhibition de PiT1 et PiT2. La diminution de l’entrée de phosphate dans la cellule musculaire lisse préviendrait ainsi la dédifférenciation de ces cellules en cellules ossifiantes par le facteur de transcription Runx2. Des données qui, si elles se confirment chez l’homme, pourraient avoir des retombées majeures en permettant une prévention des calcifications cardio-vasculaires chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale chronique. Sans compter qu’un des apports majeurs de Klotho pourrait être de constituer un marqueur précoce de la maladie rénale.
D’après un entretien avec le Dr Pablo Urena-Torres, clinique du Landy, Saint-Ouen ; service d’explorations fonctionnelles, hôpital Necker-Enfants malades, Paris.
(1) Hu MC et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011; 22:124-36.
Torres PU et al. Klotho: an antiaging protein involved in mineral and vitamin D metabolism. Kidney Int 2007;71:730-7.
Torres PU et al. Klotho gene, phosphocalci metabolism, and survival in dialysis. J Ren Nutr 2009;19:50-6.
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