LE CALCIUM, un ion essentiel dans tous les organismes, joue un rôle crucial dans divers processus, par exemple la formation et le maintien du squelette et la régulation temporo-spatiale de la fonction neuronale.
Sa concentration sanguine est maintenue dans un intervalle étroit, malgré les grandes variations d'apport alimentaire et de demande corporelle. Cet équilibre est entretenu par les actions concertées de l'absorption intestinale de calcium, des échanges de calcium avec l'os et de la réabsorption rénale de calcium. On connaît depuis peu l'existence de deux canaux à calcium : TRPV5 et TRPV6, de la famille des TRP (Transient Receptor Potential). Tandis que TRPV5 est principalement impliqué dans la réabsorption rénale du calcium, TRPV6 interviendrait dans son absorption intestinale.
Avec l'âge, la concentration sanguine de calcium baisse et plusieurs études ont montré que cela est lié aux maladies liées au vieillissement.
Une souris qui vieillissait prématurément.
Une découverte majeure dans la recherche sur le vieillissement est celle de klotho, une hormone qui apparaît protéger contre le vieillissement. Klotho fut initialement identifiée lors de la découverte d'un gène muté chez une souris qui vieillissait trop vite, avec ostéoporose, infertilité, artériosclérose et atrophie cutanée, et décédant prématurément à l'âge de deux mois (« Nature », 1997, Kuro-0 et coll.). Le gène fut donc nommé d'après la divinité grecque personnifiant le destin et contrôlant le fil de la vie, Klotho (Klotho ou Clotho étant parmi, les trois Moires, celle qui tient la quenouille). La souris klotho représentait donc le premier modèle animal du vieillissement humain causé par une seule mutation génétique.
Depuis, des polymorphismes du gène klotho humain ont été associés à une durée de vie altérée, à l'ostéoporose, et à un risque modifié de maladies cardio-vasculaires.
Klotho code pour une glycoprotéine transmembranaire, exprimée dans un nombre limité de tissus, notamment le rein, un tissu important pour l'équilibre calcique. Elle partage des homologies avec des enzymes bêta-glucosidases. Elle peut être détectée dans l'urine, le sérum et le LCR et pourrait donc fonctionner comme une hormone.
Mais on sait peu de chose sur la fonction moléculaire de klotho et ses cibles d'action.
L'équipe du Dr Hoenderop (université de Nijmegen, Pays-Bas) s'est attachée à voir si le canal TRPV5 pourrait représenter une cible de klotho.
Les chercheurs ont d'abord constaté la colocalisation de TRPV5 et de klotho dans le tube contourné distal du rein de la souris.
Puis dans une série d'expériences sur des cellules embryonnaires rénales humaines, ils ont découvert que l'activité enzymatique bêta-glucuronidase de la protéine klotho extracellulaire est requise pour activer le canal calcium TRPV5 dans le rein. En hydrolysant les résidus « sucres » extracellulaires sur la protéine TRPV5, Klotho retient le canal TRPV5 dans la membrane cellulaire ; le canal TRPV5 s'accumule ainsi à la surface des cellules, ce qui augmente la réabsorption rénale de calcium.
Régulation positive par la vitamine D.
« Notre étude montre qu'une protéine de surface glycosylée, TRPV5, peut être contrôlée par la glucuronidase extracellulaire klotho qui régule sa fonction biologique », concluent les chercheurs. « TRPV5 et klotho sont tous deux régulés positivement par la vitamine D », observent-ils, « ce qui assure une capacité de transport élevée du calcium et réduit l'excrétion du calcium afin de préserver les taux sanguins normaux de calcium durant les périodes de pénurie alimentaire en calcium. »
« Cela représente un nouveau concept de régulation d'un canal ionique : l'hydrolyse des sucres extracellulaires de la protéine canal entraîne une plus grande abondance et activité du canal à la membrane des cellules rénales », explique au « Quotidien » le Dr Hoenderop, qui ajoute que « cette nouvelle forme de régulation pourrait s'appliquer à d'autres protéines de transport membranaire ».
L'équipe envisage d'étudier plus en détail le mécanisme de rétention du TRPV5, sous l'action de klotho, au niveau de la membrane cellulaire. « L'activation de ce mécanisme de rétention du TRPV5 par klotho pourrait être un pas important pour maintenir l'équilibre du calcium durant le vieillissement », souligne-t-il.
En août dernier, l'équipe de Kuro-O (université du Texas, à Dallas) montrait que la surexpression de klotho chez la souris allonge la durée de vie. Le domaine extracellulaire de la protéine klotho circule dans le sang et, en se liant à un récepteur de surface cellulaire, il réprime les signaux intracellulaires d'insuline et d'IGF1, ce qui contribuerait à ses propriétés antivieillissement (« Sciencexpress », 25 août 2005).
« Science » 21 octobre 2005, p. 493.
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