CONGRES HEBDO
Les thiazolidinediones (TZD) sont des agonistes des récepteurs PPARs gamma. Les PPAR sont des récepteurs nucléaires qui contrôlent le métabolisme glucidique et l'insulinosensibilité (récepteurs gamma) ainsi que le métabolisme lipidique (récepteurs alpha). L'équipe lilloise des Prs J.-C. Fruchart et B. Staels a été la première à mettre en évidence le rôle des PPAR alpha dans le contrôle du métabolisme lipidique et l'influence des fibrates hypolipidémiants sur ce type de récepteurs. A côté des récepteurs alpha, il existe des récepteurs gamma qui contrôlent l'insulinosensibilité et donc le métabolisme glucidique.
Les thiazolidinediones sont des agonistes des récepteurs gamma. En agissant directement au niveau du mécanisme de l'insulinorésistance, les TZD ont une action non seulement sur le métabolisme glucidique mais également lipidique et la pression artérielle.
Le premier de ces médicaments a été la troglitazone commercialisée aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne, mais retirée du marché en raison de cas d'hépatotoxicité. Une nouvelle génération est apparue ensuite avec la rosiglitazone et la pioglitazone. Ce sont ces deux médicaments qui devraient être prochainement commercialisés.
Rosiglitazone et pioglitazone
La rosiglitazone et la pioglitazone n'ont pas montré dans les études cliniques d'hépatotoxicité. Leur efficacité sur la glycémie est comparable avec des doses allant de 2 à 8 mg pour la rosiglitazone et de 15 à 45 mg pour la pioglitazone.
Dans les études cliniques, les deux médicaments ont une action comparable sur l'insulinosensibilité chez des patients diabétiques de type 2 obèses ou non. Conformément à ce que l'on pouvait en espérer, ils ont aussi une action sur le profil lipidique et la pression artérielle. D'après les études comparatives, il semblerait que la pioglitazone ait un effet supérieur sur le profil lipidique en diminuant le cholestérol total, le LDL cholestérol, les triglycérides et en augmentant le HDL. Dans une étude réalisée par Khan (Minneapolis), les résultats ont été identiques en termes d'équilibre glycémique mais la pioglitazone s'est révélée supérieure pour diminuer le cholestérol total (de 0,1 à 1,81 g/l), le LDL cholestérol (de 119,7 à 101,3 mg/l), et les triglycérides (de 191,4 à 176,4 mg/l).
Dans une autre étude menée au Japon, chez des diabétiques de type 2 traités à la dose de 30 mg par jour de pioglitazone, la pression artérielle est également diminuée.
Une augmentation de l'IMC
On note chez tous les patients traités par TZD une prise de poids et une augmentation de l'index de masse corporelle. Cette prise de poids est essentiellement attribuée à une augmentation de la graisse sous-cutanée et moins des graisses viscérales. La pathogénie est encore mal comprise.
L'autorisation de mise sur le marché européenne stipule que les TZD peuvent être prescrites en association avec la metformine ou un sulfamide avec probablement une initiation par le diabétologue et renouvellement de prescription par le médecin traitant. L'association insuline-TZD est contre-indiquée en raison du risque de rétention hydrosodée des deux molécules en particulier chez les insuffisants cardiaques.
De nouvelles générations d'agonistes PPAR font l'objet de développement. Ainsi, le farglitazar a une action non TZD mais agoniste PPAR qui se traduit cliniquement par une baisse de la glycémie, des lipides et de la pression artérielle, mais aussi une tendance à la rétention hydrosodée.
Des analogues PPAR alpha
Enfin, des analogues PPAR alpha et gamma sont en développement avec une action plus marquée sur les lipides.
Cette nouvelle classe thérapeutique permettra de compléter utilement l'arsenal hypoglycémiant dont on dispose pour lutter contre l'hyperglycémie chronique et les facteurs de risques associés.
Communications de H. Hirose (Tokyo), P. Home (Royaume-Uni) M. Khan (Minneapolis), A. King (Californie), A. Kjellstett (Suède), D. Bronwyn (Sydney).
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