Inhibiteurs de la COX-2 plus aspirine : le NO prévient les lésions gastriques

Un dérivé de l'aspirine, à l'essai, le NCX-4016, pourrait apporter une solution chez les sujets utilisant à la fois des anti-inflammatoires de la classe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et de l'aspirine (pour son effet antiagrégant plaquettaire). En effet, des travaux menés chez le rat ont montré la survenue de lésions gastriques lors de la prise concomitante des deux thérapeutiques. La nouvelle molécule comporte une partie libérant du monoxyde d'azote (NO) aux propriétés apparemment gastroprotectrices.

Une équipe internationale, conduite par Stefano Fiorucci (Perugia, Italie), a testé le NCX-4016 chez 32 volontaires. Le travail, publié dans les « Proceedings of the National Academy of Sciences », a consisté à contrôler les données enregistrées chez l'animal lors de la prescription d'un inhibiteur de la COX-2 avec de l'aspirine et à vérifier la protection conférée par le NCX-4016 en association avec l'inhibiteur de la COX-2.

Deux fois 800 mg de NCX-4016

Les volontaires ont donc reçu, après tirage au sort, pendant deux semaines et quotidiennement, soit deux fois 800 mg de NCX-4016, soit 100 mg d'aspirine, associés ou non à un inhibiteur de la COX-2. L'état de la muqueuse gastrique a été vérifié par endoscopie. La moyenne des atteintes gastriques a été de 5,8 ± 1,8 chez les sujets sous aspirine seule et de 2,4 ± 0,7 chez ceux recevant le NCX-4016. Comme chez l'animal, l'association d'aspirine à l'anti-inflammatoire a majoré la quantité d'atteintes gastriques, passant à 9,9 ± 1,9. En revanche, chez ceux qui sont sous NCX-4016, les lésions sont restées peu fréquentes, atteignant 1,5 ± 0,8.
Il reste à comprendre comment le NO peut apporter cette protection. Il est connu que l'application sur la muqueuse de l'estomac d'un AINS diminue localement le flux sanguin, facteur probablement impliqué dans l'atteinte gastrique due aux AINS. Le NCX-4016, par son apport de NO, semble bien, selon les travaux chez l'animal, augmenter la vascularisation muqueuse. Le NO fournit également d'autres actions préventives telles que l'inhibition du recrutement des neutrophiles, ainsi qu'une préservation des cellules endothéliales et épithéliales de l'apoptose et de la nécrose.

Un médiateur lipidique,l'ATL

De plus, les auteurs ont trouvé chez les volontaires une augmentation de l'excrétion urinaire d'ATL (Aspirin-Triggered Lipoxin). Il s'agit d'un médiateur lipidique, qui inhibe le recrutement des neutrophiles dans la microcirculation gastrique. Cette excrétion est annulée lors de la prise conjointe d'aspirine et de l'inhibiteur de la COX-2. De plus, des travaux impliquent la formation d'ATL dans l'adaptation gastrique à l'ingestion chronique d'aspirine. Son inhibition pourrait ainsi expliquer les gastropathies relevées sous l'association des deux molécules.
Enfin, la présence d'ATL dans les urines des sujets sous aspirine ou sous NCX-4016, et non dans celles de ceux qui sont sous inhibiteurs de la COX-2, permet aux chercheurs de considérer que la fonction aspirine du NCX-4016 agit comme un inhibiteur COX et acétyleur de la COX-2. Le travail suggère que la COX-2 acétylée joue un rôle dans l'apparition des gastropathies.
« Ces résultats ont un intérêt clinique et devraient être pris en considération lors de la prescription d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 chez des patients sous aspirine à petite dose », concluent les chercheurs.

« Proceedings of the National Academy of Sciences », édition avancée en ligne, doi/10.1073.