C HEZ les patients porteurs du nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, ainsi que chez les moutons atteints de la scrapie ou les rongeurs expérimentalement infectés en périphérie, l'agent responsable de la maladie pénètre par voie périphérique et se réplique immédiatement après l'inoculation dans les organes lymphoïdes avant d'envahir, beaucoup plus tard, les nerfs et le cerveau.
Les protéines prions associées à la maladie s'accumulent précocement dans les cellules dendritiques folliculaires (CDF), situées dans le centre germinal des tissus lymphoïdes. Leur rôle clé dans la réplication lymphoïde des agents des maladies à prions (ou encéphalopathies spongiformes transmissibles) est maintenant bien établi. Ainsi, chez la souris infectée périphériquement par la scrapie, le déficit en CDF bloque la réplication des prions et inhibe leur accumulation dans la rate.
Les cellules dendritiques folliculaires
On ignore toutefois encore comment les agents des maladies à prions se localisent initialement dans les tissus lymphoïdes et comment ils interagissent avec les cellules dendritiques folliculaires.
Normalement, ces ????? fixent et retiennent à leur surface les antigènes grâce à des interactions entre le complément et les récepteurs cellulaires pour le complément. De façon plus précise, les complexes immuns entre les antigènes et les anticorps se fixent sur les récepteurs Fc-gamma des CDF et se lient à des composants du complément. Ces derniers s'unissent alors aux récepteurs du complément afin de déclencher la destruction de l'antigène.
Deux équipes ont davantage étudié l'interaction entre les cellules dendritiques folliculaires et l'agent infectieux.
Mabott (Institute for Animal Health, Edimbourgh, Royaume-Uni) et coll. ont traité des souris avec le facteur du venin de cobra (une seule injection intrapéritonéale). La protéine est connue pour entraîner un déficit plasmatique du C3 pendant 5 jours, sans affecter les composants plus précoces de la voie classique du complément (C1, C4, C2), ou plus tardifs (C5 à 9). Ils ont ensuite injecté, 24 heures après, l'agent infectieux de la scrapie aux souris, soit par voie intrapéritonéale (IP), soit par voie intracérébrale.
La maladie retardée de 24 jours
Pour les souris infectées en intrapéritonéal, les chercheurs ont constaté que le traitement par le facteur du venin de cobra retarde la survenue de la maladie de 24 jours et réduit l'accumulation précoce des prions anormaux dans la rate. Pour les souris inoculées directement en intracérébral, le traitement ne modifie pas l'évolution de la maladie. Cela indique que le C3 joue un rôle important dans le développement de la scrapie durant la phase initiale de l'infection.
Pour déterminer les contributions relatives des voies d'activation classiques et alternes du complément dans la participation du C3 durant la scrapie, Mabott et coll. ont ensuite étudié des souris privées génétiquement du C1q (déficit de la voie classique) ou du facteur B et du C2 (déficit de la voie alterne et classique). La privation du Bf/C2, qui bloque l'activation du C3, entraîne chez les souris une plus longue période d'incubation, ce qui concorde avec un rôle majeur du C3. L'effet encore plus prononcé chez les souris privées du C1q indique un rôle possible pour le C1q lui-même.
Partiellement ou complètement protégées
Aguzzi (université de Zurich, Suisse) et coll. montrent de même que des souris génétiquement déficientes en C3, C1q, bf/C2 ou en récepteurs du complément (CR1/2) sont partiellement ou complètement protégées contre l'encéphalopathie spongiforme lors d'une injection intrapéritonéale de doses limitées de prions (et non des doses élevées). De plus, l'accumulation splénique du prion pathologique et de l'infectiosité sont retardées.
Les deux équipes suggèrent que la manipulation pharmacologique de la cascade du complément pourrait offrir une option supplémentaire pour la prophylaxie postexposition contre les maladies à prions.
Les Drs Cardone et Pocchiari (Institut supérieur de Santé, Rome, Italie) soulignent, dans un commentaire associé, qu'une « stratégie thérapeutique ciblant le complément pourrait n'être efficace que pour traiter des infections de faibles doses causées par une souche faiblement neuro-invasive, laquelle ciblerait les CDF à travers le système du complément ». « Des études s'imposent maintenant pour déterminer si toutes ces conditions sont remplies avec le nvMCJ et les autres EST », ajoutent-ils, « mais ceci pourrait être difficile à évaluer ».
« Nature Medicine », avril 2001, pp. 485, 488 et 410.
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