De notre correspondante
à New York
Avec une reproduction rapide et une physiologie similaire à celle de l'homme, les souris représentent le modèle animal favori pour la recherche médicale. Toutefois, toutes les tentatives pour créer un modèle d'infection à VIH chez la souris sont restées vaines jusqu'à présent.
Les efforts ont néanmoins permis en chemin de faire des découvertes, notamment d'identifier les corécepteurs pour l'entrée du virus dans la cellule.
Une réplication bloquée à plusieurs niveaux
Chez la souris, la réplication du VIH1 est bloquée à plusieurs niveaux : l'entrée, la transcription et l'assemblage des particules virales. En effet, la molécule CD4 de la souris ne fonctionne pas comme récepteur d'entrée pour le VIH. Lorsque le gène humain CD4 a été introduit chez la souris (1992), l'entrée du VIH n'était toujours pas observée.
Cela a permis d'identifier les corécepteurs (chimiokines) nécessaires pour l'entrée du VIH dans les cellules T ou les macrophages : CXCR4 ou CCR5 (1999). Toutefois, lorsque les gènes humains de CD4 et de CXCR4 ou de CCR5 ont été introduits chez la souris, la réplication du VIH n'était toujours pas observée, malgré son entrée dans la cellule, en raison d'une absence de transcription du matériel génétique viral.
Le blocage transcriptionnel a été levé par l'introduction du gène humain CycT1 (cycline T1 type-C), nécessaire pour la transactivation de Tat (1999). De façon décevante, l'addition du gène humain CycT1 aux gènes humains des récepteurs d'entrée chez la souris restait insuffisante pour permettre la réplication productive du VIH.
Une équipe, dirigée par le scientifique Mattija Peterlin de l'université de Californie à San Francisco (UCSF), a maintenant découvert comment surmonter le blocage post-transcriptionnel dans les cellules de souris, afin qu'elles puissent répliquer activement le VIH et libérer les virus infectieux. Il suffit d'introduire le gène humain p32 (hp32).
En effet, dans les cellules de souris, les ARNm du VIH sont « épissés » de façon excessive, un épissage non inhibé par la protéine p32 de la souris (mp32). Au contraire, la protéine hp32, version humaine de cette protéine qui diffère de seulement un acide aminé, inhibe non seulement cet épissage excessif des ARNm du VIH, mais favorise aussi l'accumulation des produits de transcription virale. Cela permet l'assemblage et la libération des virions infectieux, lesquels peuvent alors infecter les cellules voisines en culture.
L'étape suivante consistera à produire des souris transgéniques sensibles à l'infection VIH. L'équipe espère que l'introduction du gène hp32 chez la souris transgénique exprimant déjà les trois autres gènes humains - pour le CD4, le corécepteur chimiokine, et le CycT1 - pourra résulter en une réplication virale capable d'entraîner une cytopathologie et le sida.
« Une souris susceptible de développer le sida révolutionnerait sans aucun doute la recherche pour trouver un traitement », estime la revue « Nature Cell Biology », « et représente un rêve longtemps poursuivi par les virologues ».
« Nature Cell Biology », juillet 2003, www.nature.com/naturecellbiology, http://dx.doi.org/10.1038/ncb1000.
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