« C'est une avancée importante », commente le Dr Pamela Shaw (University of Sheffield, Royaume-Uni), dans un article publié dans « Nature Genetics ». Au cours de la sclérose latérale amyotrophique, les mécanismes de perte de fonction peuvent être plus faciles à élucider, grâce aux stratégies génétiques de knock-out, qu'un mécanisme de gain de fonction inconnue (cas de la SLA liée au gène SOD1).
La recherche sur la sclérose latérale amyotrophique se trouve, pour cette raison, au commencement d'une nouvelle ère qui révélera bon nombre d'informations fondamentales sur les mécanismes de la survie et de la lésion neuronale. Elle orientera vers des stratégies potentielles de neuroprotection.
La SLA est une maladie neurodégénérative courante, touchant les neurones moteurs du cortex, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Dans sa forme habituelle, celle qui a entraîné le décès de Lou Gehrig et de David Niven, elle débute généralement à un âge moyen ou tardif et évolue vers le décès en moins de trois ans.
Dans 10 % des cas, la maladie est familiale, transmise typiquement selon un mode autosomique dominant. On sait, depuis 1993, que 20 % des formes familiales autosomiques dominantes sont liées au gène muté de la superoxyde dismutase Cu/Zn (SOD1). Cette enzyme protège les cellules des dégâts produits par les radicaux libres, mais les mutations du gène conduiraient à un gain de toxicité de la protéine. Ce mécanisme n'est pas encore complètement éclairci.
Sur le chromosome 2q33
La forme juvénile débute, elle, avant l'âge de 25 ans et tend à progresser plus lentement. Une forme juvénile rare, autosomique récessive, la SLA2, a été localisée sur le chromosome 2q33, dans une région ne présentant aucun gène candidat.
Deux équipes se sont donc lancées dans un dépistage laborieux de tous les exons présents dans les nombreux segments transcrits de la région impliquée. Yang, Siddique (Northwestern University Medical School, Chicago) et coll. ont étudié deux familles non apparentées, l'une d'Arabie saoudite, l'autre de Tunisie, atteintes de SLA familiale juvénile.
Hadano, Ikeda (Tokai University, Japon) ont étudié deux autres familles, l'une du Koweït, l'autre, tunisienne. Les deux équipes ont identifié chez les individus concernés des mutations dans un gène comprenant 34 exons. Le gène SLA2 code pour une protéine baptisée alsine, par Yang et coll., et existe sous une forme courte et une forme longue. Les 2 familles tunisiennes présentent des délétions ponctuelles différentes dans l'exon 3 du gène SLA2, associées à un phénotype SLA. Les deux autres familles portent des délétions de 2 paires de bases dans l'exon 9 ou 5, associées à un phénotype SLP (sclérose latérale primaire) avec atteinte des neurones moteurs uniquement dans le cortex. Ce phénotype moins sévère pourrait s'expliquer par la présence d'une protéine courte intacte ou par la préservation de la fonction d'une protéine plus longue, mais mutée.
Les mutations consistent en une perte de fonction, pensent les deux équipes. D'après la séquence, la protéine pourrait être groupée avec les protéines régulatrices des GTPases, qui jouent des rôles importants dans les voies de signal, les processus intracellulaires et l'organisation du cytosquelette. Le gène SLA2, tout comme SOD1, est exprimé dans de nombreux tissus. Cette étude « pourrait avoir un large impact sur les études de dégénérescence », note le Dr Shaw dans un commentaire.
« Nature Genetics », 4 octobre 2001, p. 103.
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