LES SPONDYLARTHROPATHIES sont une famille de maladies dont la prédisposition est vraisemblablement génétique à 90 %. Le premier facteur majeur de prédisposition à avoir été identifié, il y a trente-cinq ans, est le HLA-B27. Mais ce facteur manque de spécificité puisqu'il est présent chez près de 8 % de la population générale. Depuis dix ans, le groupe français d'étude génétique des spondylarthropathies (GFEGS) cherche à identifier d'autres facteurs de prédisposition génétique.
À proximité d'un gène de la superfamille des TNF.
En 2004, une étude de liaison sur 120 familles (≥ 2 cas atteints dans la famille) a permis d'identifier un locus de 24 millions de paires de base (pb) associé à la maladie, nommé SPA2, situé sur le bras long du chromosome 9, en 9q31-34. Puis l'affinage de la liaison a permis de réduire la taille du locus à une région de 13 millions de pb.
L'étape suivante a consisté en des études d'association intrafamiliale, recherchant de façon systématique des variants, mutations isolées d'une paire de bases appelées SNP (Single Nucleotid Protein), qui seraient associés à la maladie. Les SNP utilisées pour cette localisation sont des variants connus, fréquents dans la population, répertoriés dans des bases de données internationales. Le GFEGS a génotypé près de 1 500 SNP et en a trouvé plusieurs associées de façon significative à la maladie. Cette démarche de ciblage, appelée Tag-SNP, a permis de réduire considérablement la taille de la région étudiée, de 13 millions à 100 000 pb.
Les variants génétiques associés aux spondylarthropathies, identifiés lors de cette étape, sont situés à proximité du gène du TNFSF15, qui appartient à la superfamille des gènes du TNF. Ce gène est impliqué dans l'inflammation intestinale, par ailleurs fréquemment associée aux spondylarthropathies, et dans le développement des lymphocytes Th17, dont on pense actuellement qu'ils jouent un rôle déterminant dans la maladie. Les variants identifiés ne sont probablement pas les variants causaux, mais sont vraisemblablement situés à proximité de ceux-ci. Ce travail d'affinage de la région concernée va désormais permettre de réaliser son reséquençage, afin de rechercher des SNP plus rares et existant plus spécifiquement chez les malades, c'est-à-dire ceux qui porteraient vraiment la prédisposition à la maladie. On pense que ces variants causaux ne sont pas situés dans le gène TNFSF15 lui-même, mais qu'ils pourraient participer à la régulation de son expression.
Une prédisposition commune à tous les phénotypes de spondyl- arthropathie.
Le facteur génétique de prédisposition identifié n'est présent que dans 20 à 25 % des familles étudiées. En revanche, lorsqu'il est présent, il semble représenter un facteur de risque important, l'odds ratio (fréquence du facteur chez les atteints/fréquence chez les témoins) étant élevé. En outre, il n'est pas uniquement constaté dans les formes familiales : on le trouve également dans des cas isolés de la maladie et dans toutes les formes de spondylarthropathie. Des analyses d'épidémiologie génétique ont pu démontrer que les différents phénotypes observés dans les familles sont liés au même facteur. Il s'agirait donc d'un facteur majeur de prédisposition au tronc commun des spondylarthropathies. Les différents phénotypes, souvent présents de façon très distribuée au sein d'une même famille, ne seraient en fait que des variations mineures de la maladie.
Les spondylarthropathies sont des maladies génétiques complexes et, actuellement, il existe plusieurs équipes dans le monde travaillant à l'identification d'autres facteurs génétiques dans différentes régions du génome. La connaissance de ces facteurs permettra un jour de mieux comprendre les mécanismes de la maladie. Si l'on démontre que des polymorphismes modifient la régulation d'un gène comme le TNFSF15, cela en ferait une cible potentielle pour le développement de nouveaux traitements.
Enfin, parvenir à identifier des combinaisons de marqueurs spécifiques de la maladie apporterait une aide précieuse au diagnostic, souvent difficile à poser avec certitude. En effet, aujourd'hui en France, le délai moyen entre les premiers symptômes et le diagnostic est encore de six ans, ce qui peut représenter une perte de chance importante pour les patients.
D'après un entretien avec le Pr Maxime Breban, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt.
Principaux soutiens financiers institutionnels des travaux de recherche du GFEGS : la Société française de rhumatologie, la fondation Arthritis-Courtin et le Programme national de recherche sur les maladies ostéo-articulaires.
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