De notre correspondante
à New York
La présence de taux élevés de cholestérol LDL dans le sang est un facteur de risque bien établi d'athérosclérose. Les statines, qui abaissent les taux sanguins de cholestérol LDL, réduisent significativement le risque de maladie coronarienne et d'AVC dans les essais cliniques. Ces résultats n'ont fait que redoubler les efforts pour découvrir de nouveaux agents qui abaissent les taux sanguins de LDL.
Thierry Grand-Perret et ses collègues de GlaxoSmithKline dans l'Essonne (Les Ulis) rapportent dans « Nature Medicine » avoir identifié une nouvelle classe d'hypolipémiants.
« Le récepteur LDL (LDLR) est un acteur principal dans le maintien de l'homéostasie du cholestérol dans l'organisme », explique l'équipe. En effet, « l'augmentation de l'expression du LDLR sur les cellules hépatiques est un des principaux mécanismes pour contrôler les taux élevés de cholestérol LDL dans le sang ».
L'expression d'un récepteur LDL sur les cellules hépatiques
On sait maintenant que l'expression du LDLR sur les cellules hépatiques est régulée par le taux de cholestérol dans la cellule hépatique. Quand les taux de cholestérol intracellulaire sont bas, la protéine SCAP transporte les précurseurs SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Protein) du réticulum endoplasmique à l'appareil de Golgi, où deux protéases (S1P et S2P) clivent le précurseur SREBP pour donner les protéines SREBP matures. D'où l'acronyme SCAP pour SREBP Cleavage-Activating Protein.
Les protéines SREBP matures se dirigent alors vers le noyau. A l'intérieur du noyau, le facteur de transcription SREBP se fixe sur le SRE (Sterol Response Element) du promoteur du gène LDLR ; ce faisant, il augmente la transcription du LDLR et élève ainsi son expression à la surface cellulaire, ce qui entraîne une captation accrue de LDL du sang dans la cellule.
Un « domaine sensible au stérol » dans la protéine SCAP permet au taux intracellulaire du cholestérol de réprimer le mouvement du complexe SCAP-SREBP vers l'appareil de Golgi.
Les statines agissent indirectement sur ce système. Elles inhibent l'HMGCoA réductase, l'enzyme de la biosynthèse intracellulaire du cholestérol, ce qui réduit le taux cellulaire de cholestérol, et, par conséquent, « déréprime » le transport du complexe SCAP-SREBP, entraînant la régulation positive du LDLR à la surface cellulaire, ce qui réduit les taux sanguins de LDL.
L'équipe française, en cherchant des composés qui activent spécifiquement le promoteur LDLR, a identifié des agents qui se fixent directement à la protéine SCAP et agissent directement sur le complexe SCAP-SREBP.
Hamsters et cellules d'hépatome humain
Les chercheurs ont administré un tel ligand SCAP à des hamsters hyperlipidémiques. Résultat, ce traitement réduit les taux de cholestérol et de triglycérides jusqu'à 80 %, avec une expression triplée du LDLR dans le foie.
En utilisant des cellules humaines d'hépatome, les chercheurs montrent que ce ligand SCAP agit à travers le SRE du promoteur du LDLR et active la voie SCAP/SREBP, ce qui entraîne une expression accrue du LDLR, même en présence d'excès de cholestérol.
« L'ampleur de ces résultats (jusqu'à 80 % de réduction, sans diminution du cholestérol HDL) est plus importante que celle décrite avec les statines dans les modèles animaux, ce qui nous amène à postuler que les ligands SCAP représentent une nouvelle classe prometteuse de médicaments hypolipémiants », concluent les chercheurs français.
« En dépit du succès des statines, il persiste un besoin pour de nouvelles thérapies qui réduisent le cholestérol LDL », commente dans un article associé le Dr Daniel Nader (Center for Experimental Therapeutics, université de Philadelphie). Certains patients ne tolèrent pas les statines (symptômes musculo-squelettiques), explique-t-il, et, surtout, de nombreux patients n'atteignent pas le chiffre souhaité des LDL avec le seul traitement par les statines.
Le Dr Nader souligne toutefois le caractère préliminaire de cette nouvelle classe. Leur mécanisme d'action moléculaire n'est pas complètement élucidé. Il reste à savoir si ces agents seront efficaces dans le contexte du traitement par les statines. Enfin, puisque « les ligands SCAP forcent la voie SCAP-SREBP à augmenter la synthèse et la captation du cholestérol, même dans les conditions de cholestérol cellulaire normal (ou élevé), notent-ils, la sécurité de ces agents devra être soigneusement évaluée ». Le Dr Nader prévoit l'avènement de plusieurs nouvelles approches hypolipémiantes LDL au cours des dix prochaines années.
« Nature Medicine », décembre 2001, pp. 1 332 et 1 282.
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