L'HTAP est caractérisée par une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires qui conduisent à l'insuffisance ventriculaire droite et au décès.
Cette HTAP peut être primitive, mais peut aussi se voir dans 50 % des cas de sclérodermie.
Il apparaît maintenant que l'endothéline-1 a un rôle pathogénique et que, donc, le blocage de ses récepteurs pourrait être bénéfique.
L'endothéline-1 est un puissant vasoconstricteur et un mitogène du muscle lisse ; il est surexprimé dans le sang et les poumons des patients atteints d'HTAP et de sclérodermie. Ses actions sont médiées par deux récepteurs, ET-A et ET-B. Le bosentan est un antagoniste oral de ces deux récepteurs.
L'an dernier, le « Lancet » a publié un essai montrant que, sur douze semaines, chez des patients ayant une HTAP de stade III (symptômes à l'exercice modéré), le bosentan (125 mg, deux fois par jour) améliore la capacité à l'effort et l'hémodynamique cardio-pulmonaire, au prix d'une bonne tolérance.
Le « New England Journal of Medicine » publie aujourd'hui les résultats de l'étude BREATHE-1 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy), qui a été conduit dans 27 centres de plusieurs pays, dont la France (équipe de Gérald Simoneau, hôpital Antoine-Béclère, Clamart ; investigateur : A. Pélissier). Cet essai en double aveugle, randomisé contre placebo, avait pour but d'étudier l'effet du bosentan sur la capacité à l'effort chez un plus grand nombre de patients, dont quelques-uns étaient au stade IV de l'OMS (symptômes au repos), cela en comparant deux doses (125 et 250 mg, deux fois par jour).
Amélioration de la distance de marche
Cette étude a inclus 213 patients ; 144 ont reçu le bosentan (74 à la dose de 125 mg et 70 à la dose de 250 mg, deux fois par jour) et 69 ont reçu un placebo. La durée moyenne du traitement a été de 129 jours dans les deux groupes bosentan et de 124 jours dans le groupe placebo.
Après seize semaines de traitement, la distance de marche en six minutes a été accrue de 36 mètres dans les groupes bosentan combinés, alors qu'elle a diminué de 8 m dans le groupe placebo (différence de 44 m).
En ce qui concerne la dyspnée, l'index de Borg s'est amélioré en parallèle du test à la marche : baisse de 3,3 dans le groupe bosentan 125 mg, de 3,8 dans le groupe bosentan 250 mg et augmentation de 3,8 dans le groupe placebo.
En ce qui concerne le stade de l'HTAP, 90 % des patients étaient initialement au stade III de l'OMS. A la semaine 16, dans les groupes bosentan 125 mg et 250 mg, 38 et 34 % se sont améliorés vers le stade II et 3 et 1 % vers le stade I. En revanche, sous placebo, seulement 28 % sont passés en stade II et aucun n'est passé en stade I. Globalement, 42 % des patients sous bosentan et 30 % des patients sous placebo ont eu une amélioration fonctionnelle.
Quant à la tolérance, en dehors d'une altération des fonctions hépatiques, plus fréquente sous bosentan 250 mg que sous placebo, la tolérance a été identique entre les groupes.
« Le bosentan, antagoniste des récepteurs de l'endothéline, est bénéfique chez les patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire et est bien toléré à la dose de 125 mg, deux fois par jour. L'antagonisme des récepteurs à l'endothéline par le bosentan oral est une approche efficace dans le traitement de l'HTAP », concluent les auteurs.
Trop court pour évaluer la mortalité
Dans un éditorial associé, John Newman (Nashville) fait remarquer que la durée de cet essai (16 semaines) était insuffisante pour évaluer une différence en termes de mortalité ; mais, dit-il, les résultats suggèrent que l'antagonisme des récepteurs de l'endothéline a un rôle thérapeutique « chez quelques patients ayant une HTAP ».
« Le traitement de l'HTAP a progressé, des inhibiteurs calciques à la prostacycline, et inclut maintenant des thérapies adjuvantes avec le bosentan et, chez quelques patients, le sildénafil. Des combinaisons thérapeutiques devraient être testées dans les prochaines études », conclut l'éditorialiste.
Lewis Rubin et coll. « New England Journal of Medicine » du 21 mars 2002, pp. 896-903 et 933-935.
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