HTAP : le bosentan améliore les paramètres hémodynamiques des patients

Quelle qu'en soit l'étiologie, les hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP) s'accompagnent toutes d'une activation du système endothéline. Puisque la circulation pulmonaire est un lieu de production et d'élimination de l'endothéline, l'utilisation d'une nouvelle classe d'agents thérapeutiques, les antagonistes des récepteurs de l'endothéline, pourraient représenter une alternative thérapeutique dans cette maladie au pronostic redoutable. L'hypertension artérielle pulmonaire peut être soit primitive, soit représenter une complication d'une maladie systémique (sclérose systémique ou sclérodermie), d'une prise médicamenteuse (anorexigènes) ou d'une infection par le VIH.

Le traitement conventionnel de cette maladie fait appel à une limitation des efforts, une anticoagulation - généralement à l'aide d'antivitamines K - à des diurétiques et des vasodilatateurs. Parmi ces derniers, l'époprosténol (Flolan), membre de la famille des prostaglandines permet d'améliorer significativement le pronostic des malades par rapport au traitement conventionnel. Mais cette molécule, qui est la seule en France à avoir l'AMM dans les HTAP sévères (voir « le Quotidien » n° 6841, 24 janvier 2001), n'est utilisable que par voie entérale et son emploi est limité par les effets secondaires qu'elle induit. Actuellement, des molécules analogues pouvant être administrées par voie inhalée (iloprost) ou orale (beraprost) sont en cours de développement.

L'endothéline 1 joue un rôle primordial

La voie de l'inhibition de l'endothéline est, pour sa part, développée depuis quelques années. On sait, en effet, que l'endothéline 1 joue un rôle primordial dans l'HTAP : elle agit comme un vasoconstricteur et un mitogène des cellules musculaires lisses et, de ce fait, pourrait contribuer à majorer le tonus vasculaire et l'hypertrophie vasculaire pulmonaire associés à cette maladie. Dans des modèles animaux, les antagonistes des récepteurs à l'endothéline permettent de diminuer les valeurs de la tension artérielle pulmonaire, de réduire l'hypertrophie ventriculaire droite et d'améliorer la survie. Deux types de médicaments de cette classe thérapeutique ont été développés : des antagonistes sélectifs des récepteurs A à l'endothéline (ETA) et des antagonistes des récepteurs ETA et ETB tels que le bosartan. Présents au niveau des cellules musculaires lisses, ETA et ETB agissent dans la vasoconstriction et dans la prolifération cellulaire. Il existe aussi des récepteurs ETB au niveau de l'endothélium vasculaire : ils agissent dans la vasodilatation par le biais d'une libération de NO et de prostacyclines.
Le bosentan, bloqueur des récepteurs ETA et ETB a été testé par voie intraveineuse chez l'homme à la dose de 300 mg. Chez les 7 patients de l'essai clinique (classe III et IV), les investigateurs ont noté une amélioration des paramètres hémodynamique et une majoration des doses d'endothéline circulante. Mais, trente-six heures après la fin du traitement, une aggravation de l'état artériel pulmonaire a été détectée chez deux des patients (HTAP classe IV).

Distance de marche majorée de 70 m

La nouvelle étude rapportée par le Dr Richard Channick dans le « Lancet » diffère des essais précédemment mis en place. Le bosentan a été administré par voie orale à la dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant quatre semaines et sa posologie pouvait être passée à 125 mg deux fois par jour s'il était bien toléré. En outre, les 32 patients inclus étaient tous atteints d'une HTAP de classe III. « Chez les patients recevant du bosentan, la distance de marche effectuée sur un tapis roulant en six minutes a pu être majorée de 70 m en douze semaines de traitement, alors qu'elle était en moyenne abaissée de 6 m chez les patients sous placebo (430 m contre 360 m et 349 m contre 355 m) », expliquent les auteurs. Cette amélioration a persisté pendant au moins les vingt semaines de suivi. En outre, chez les patients sous traitement actif, l'index cardiaque a été majoré de 1.min puissance -1.m puissance 2 et les résistances vasculaires diminuées de 223 dyn s cm puissance 5 (contre une majoration de 191 dyn s cm puissance 5). Enfin, l'incidence des effets secondaires et des arrêts thérapeutiques s'est révélée similaire dans les deux groupes.
Dans un éditorial, le Dr Jocelyn Dupuis (Québec) explique que « de nouvelles études doivent maintenant être mises en place afin de mieux préciser les indications de ce médicament chez les patients de classe IV ».

« The Lancet », vol. 358, pp. 1113-1114 et 1119-1123, 6 octobre 2001.