De notre correspondante
L 'HEMOCHROMATOSE héréditaire, trouble du métabolisme du fer avec surcharge de l'organisme, est une affection très fréquente, en particulier chez les Européens du Nord, touchant 1 personne sur 200 à 300.
Dans cette affection, une augmentation inappropriée de l'absorption du fer alimentaire par l'intestin entraîne une accumulation progressive du fer dans l'organisme et des atteintes de divers organes (foie, cœur, pancréas, et hypophyse, en particulier).
Le diagnostic précoce est essentiel, car le traitement par saignées peut améliorer l'espérance de vie. Il faut certainement y penser devant des symptômes comme une fatigue, des douleurs articulaires, une perte de la libido, des palpitations et un diabète.
Le gène HFE il y a cinq ans
La première découverte génétique dans cette maladie a été faite il y a cinq ans. L'hémochromatose héréditaire, généralement transmise selon un mode autosomique récessif, est principalement liée au gène HFE muté (mutations C282Y ou H63D), situé sur le chromosome 6p.
Récemment, un autre gène TRF2 muté, situé sur le chromosome 7q, a été lié à une forme plus rare d'hémochromatose héréditaire (appelée HFE3), autosomique récessive. La mutation homozygote entraîne une inactivation du TRF2 ou récepteur 2 pour la transferrine, la principale protéine qui transporte le fer. Des travaux récents ont montré que l'HFE et la TRF forment un complexe dynamique à la surface de la cellule, qui entraîne une diminution de l'absorption du fer dans les cellules. Des gènes candidats prometteurs ont aussi été identifiés pour l'hémochromatose juvénile (appelée HFE2) et l'hémochromatose néonatale.
Une famille hollandaise de 96 membres
Une équipe dirigée par le Dr Heutink (université de Rotterdam, Pays-Bas) a maintenant identifié un autre gène, associé à une forme rare autosomique dominante d'hémochromatose héréditaire. Njajou, Heutink et coll. ont étudié une grande famille hollandaise, ne comprenant pas moins de 96 membres, dans laquelle l'hémochromatose héréditaire est transmise de façon autosomique dominante. Les symptômes cliniques sont typiques et comprennent troubles articulaires, fatigue, cardiomyopathie et troubles endocriniens.
L'équipe a déterminé quels membres de la famille étaient affectés : ferritine sérique > 450 mg/ml et/ou saturation de la transferirne > 50 %, avec confirmation par biopsie hépatique ou IRM. Puis elle a conduit une étude de liaison génétique et a identifié une toute petite région du chromosome 2q (locus HF4) commune chez tous les patients affectés. En utilisant les données du génome humain, l'équipe a alors cherché des gènes candidats dans cette région. Le meilleur candidat, tout récemment décrit, était le gène SLC11A3 (Solute Carrier family 11, member A3), car il code une protéine membranaire, la ferroportine, qui transporte le fer à travers l'entérocyte vers la circulation sanguine. L'équipe a étudié toute la séquence du gène et a effectivement trouvé une mutation (A734C) chez tous les membres touchés. La mutation est absente chez les autres membres non atteints et chez 200 témoins.
« Il est possible, suggèrent les chercheurs, que la ferroportine mutante chez les individus HFE4 entraîne un transport excessif du fer des entérocytes vers la circulation sanguine », auquel cas, la mutation serait activante. Les taux de fer dans les entérocytes devraient alors être déplétés. De faibles taux intracellulaires de fer stimulent l'activité du DMT1 (transporteur 1 du métal divalent), lequel entraîne une captation intestinale accrue de fer, expliquent les chercheurs. Une mutation du gène DMT1 (ou Slc11a2) chez la souris provoque une anémie.
« Si une mutation du gène de la ferroportine (ou SCL11A3) régule positivement l'activité de la DMT1, concluent les chercheurs, la ferroportine pourrait représenter une cible non seulement pour le traitement de l'hémochromatose, mais aussi pour le traitement de l'anémie. »
« Nature Genetics », juillet 2001, p. 213.
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