Grippe : on cherche à s'opposer à l'hyperproduction des cellules T inflammatoires

Publié le 03/11/2003

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De notre correspondant à
à Londres

La production de lymphocytes T, lors d'une infection par le virus de la grippe, peut avoir des effets néfastes, à côté de son rôle cardinal dans l'élimination du virus. Il a, en effet, été montré qu'une réponse immunitaire avec production massive de cytokines peut induire une obstruction des voies aériennes et contribuer de manière significative, en compromettant les échanges gazeux et la compliance pulmonaire, aux phénomènes pathologiques.

Des chercheurs britanniques (Tracy Hussell et coll., Centre d'infection et de microbiologie moléculaire, Imperial College, Londres) ont développé une approche originale consistant à inhiber, de manière sélective, celles des cellules T qui sont le plus récemment activées par l'antigène.
L'équipe londonienne a découvert que, en bloquant une molécule appelée OX40, on permet aux lymphocytes T de circuler plus rapidement et donc on prévient le « blocage » des voies aériennes par les cytokines. L'OX40, une molécule d'adhésion (CD134), a l'intérêt, contrairement au CD28, d'être absente des cellules T naïves. En revanche, elle connaît une régulation positive un à deux jours après la mise en présence avec l'antigène. En d'autres termes, tout se passe comme si la molécule OX40, explique le Dr Ian Humphreys (un des membres de l'équipe du Dr Hussell), « envoyait un signal de survie donnant l'ordre aux cellules T activées de rester dans les poumons plus longtemps pour aider à lutter contre l'infection. Mais, parce que de nouveaux lymphocytes arrivent constamment au site de l'infection, le prolongement de la présence des premières cellules est inutile ».
L'équipe du Dr Hussell a montré que le blocage de l'interaction entre l'OX40 et son ligand, OX40L, par une protéine de fusion, OX40-Ig (Ig : immunoglobuline) chez des souris BALB/c infectées par la souche X31 d'Influenzae A permet d'améliorer les symptômes de la grippe, sans pour autant s'opposer à l'élimination du virus. Les souris du groupe contrôle perdaient plus de 25 % de leur poids initial, à l'inverse des souris traitées par OX40-Ig. Les souris contrôles présentaient, à J6, des signes de cachexie, alors que les animaux traités par OX40-Ig avaient la même apparence physique que les souris non infectées. Cette amélioration symptomatique s'accompagnait, en parallèle, d'une réduction de l'inflammation pulmonaire. Le nombre de cellules T CD8 productrices de TNF était réduit chez les souris traitées par OX40-Ig.
L'OX40-Ig agit aux premiers stades de l'infection par Influenzae A, mais aussi plusieurs jours après le début de l'infection. En traitant un groupe de souris de manière retardée, quand elles avaient déjà perdu 20 % de leur poids original, le traitement permettait encore d'inverser la perte de poids par rapport aux contrôles.
Les chercheurs ont par ailleurs observé que l'élimination du virus des tissus pulmonaires n'était pas retardée par l'administration du traitement au début de l'infection, ou trois jours après. Cet absence d'incidence, surprenante, sur l'élimination du virus pourrait en partie s'expliquer par la stimulation des lymphocytes B.

Le contrôle de la réplication virale

Aucune étude n'a jamais abordé le problème du nombre de lymphocytes T nécessaires à l'élimination de l'infection virale. L'étude britannique suggère que les cellules T, réduites au tiers de leur nombre habituel, demeurent assez efficaces pour contrôler la réplication virale.
Le traitement par OX40-Ig représente donc une approche intéressante qui a, estime le Dr Hussell, des applications potentielles, non seulement dans le traitement de la grippe, mais aussi dans celui de toute affection où il existe une réaction inflammatoire exagérée des cellules T (asthme, bronchite, pneumonie ou même SRAS).

I. R. Humphreys, G. Walzl, L. Edwards, A. Rae, S. Hill, T. Hussell.
A Critical Role for OX40 in T Cell-Mediated Immunopathology During Lung Viral Infection. « J Exp Med » 198 ??? : 1237-1242 (20 octobre 2003).

Dr Bernard GOLFIER