G LIVEC (imatinib) a été développé par Novartis Pharma pour sa propriété particulière de cibler les tyrosine-kinases, des enzymes intracellulaires présidant aux phénomènes de phosphorylation et impliquées dans la reproduction et la croissance cellulaires. Une affinité particulière pour la protéine bcr-abl, protéine anormale associée à la LMC, a permis le développement de la molécule dans cette maladie avec des résultats notables (réponse hématologique complète dans près de 90 % des cas dans la forme chronique, lire « le Quotidien » du 23 mai 2001). Une AMM a été accordée aux Etats-Unis dans les trois phases de la LMC (chronique, accélérée et blastique) et elle devrait bientôt être obtenue en Europe.
Parmi les différentes tyrosine-kinases ciblées par l'imatinib, la protéine KIT. Les tumeurs digestives du tissu conjonctif (GIST en anglais, pour Gastro Intestinal Stromal Tumor) sont associées à l'expression du proto-oncogène KIT, dans un nombre significatif de cas. Le gène c-KIT est surexprimé et promoteur de la prolifération cellulaire.
Les sarcomes gastro-intestinaux sont des tumeurs rares, notamment dans leurs formes sporadiques (ils entrent plus souvent dans le cadre de maladies génétiques). Ils peuvent survenir à n'importe quel niveau du tube digestif et même dans la cavité abdominale. Ils essaiment au foie et sont particulièrement difficiles à traiter, car résistants à la radiothérapie et à la chimiothérapie (réponses dans moins de 5 % des cas). Dans les formes non résécables ou métastatiques, la survie n'excède pas de un à deux ans.
Les essais précliniques (Dr David Tuveson et Jonathan Fletcher, Harvard) ont démontré que l'exposition d'une lignée cellulaire de GIST à l'imatinib produit rapidement une inhibition de la phosphorylation de KIT ainsi qu'une diminution significative de la prolifération cellulaire et de l'apoptose.
Un cas de GIST avancé et résistant à la chimiothérapie, chez qui une réponse rapide clinique et radiologique a été obtenue par l'imatinib, a fait l'objet d'une publication dans le « New England Journal of Medicine » (« le Quotidien » du 5 avril 2001). Le résultat est maintenu à quatorze mois.
Les résultats sous Glivec ont été obtenus dans des formes avancées (non résécables ou métastatiques) de ce cancer, dont moins de 1 % avaient répondu aux tentatives thérapeutiques antérieures. Chez 148 patients recrutés dans quatre institutions aux Etats-Unis et en Europe (dans ce dernier cas, sous l'égide de l'EORTC, coordonnée par le Pr Jaap Verweij, étude où il est prévu d'inclure 800 patients), l'imatinib a été administré par voie orale, à raison de 400 ou 600 mg quotidiens. On observe une amélioration clinique chez une moyenne de 59 % de patients, sous la forme d'une diminution supérieure ou égale à 50 % de la tumeur lors de l'évaluation par scanner.
Les résultats sont stables à quatre mois et demi, avec un recul supérieur à dix mois pour certains patients.
Même si le recul est encore limité, ces résultats sont encourageants. Ils sont importants aussi, car ils valident le concept de l'efficacité d'un produit ciblant au niveau moléculaire un élément responsable de la cancérisation d'une cellule, a commenté l'auteur principal, Charles Blanke (Oregon Health Science University).
Présentation à l'ASCO, 37e Congrès annuel. Etudes realisées avec le soutien des Laboratoires Novartis Pharma.
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