Glitazones : diabète et cardioprotection

Publié le 18/12/2003

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Les thiazolidinediones ou glitazones sont des composés qui ont un effet PPAR gamma agoniste. Les PPAR gamma agonistes se lient à des récepteurs nucléaires, ce qui entraîne une cascade de réactions stimulant les gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et réprimant ceux de l'inflammation. Ces mécanismes d'action sont à l'origine d'effets pharmacologiques sur le métabolisme glucidique et, dans une moindre mesure, lipidique mais également entraînent des propriétés anti-athérosclérotiques.
La cardioprotection qui reste à démontrer par des études de cohorte au long cours pourrait être liée à l'effet hypoglycémiant, hypolipidémiant (celui-ci étant variable selon les glitazones), à la baisse de la pression artérielle et aux effets plus directs sur l'inflammation et la paroi artérielle.
Les PPAR gamma agissent sur les différentes étapes de l'athérosclérose. Ils sont exprimés dans les lésions d'athérosclérose coronarienne humaine où ils exercent une activité anti-inflammatoire.
Ils ont une action immunomodulatrice en influençant la production d'interleukines, d'interféron et de TNF alpha.
Au niveau vasculaire, les PPAR gamma ont une action anti-inflammatoire ; ils diminuent les dysfonctionnements endothéliaux, l'accumulation de cholestérol au niveau des macrophages et donc les cellules spumeuses et réduisent la prolifération des cellules musculaires lisses.
De nombreux gènes influencent la rupture de la plaque d'athérosclérose en particulier par l'intermédiaire des MPP (matrix métalo-protéinases). Les PPAR diminuent de 23 % ces protéines.
Les PPAR gamma régulent la production des adipokines : ils augmentent l'adiponectine et diminuent les cytokines.
Ces effets s'observent cliniquement avec les deux glitazones actuellement commercialisées en France : la rosiglitazone (Avandia) et la pioglitazone (Actos). Ces médicaments, initialement réservés aux spécialistes, sont maintenant délivrables par tout médecin en respectant la procédure de médicament d'exception. Dans les deux cas, on observe une diminution de la glycémie à jeun, postprandiale et de l'HBA1C.
Le grand espoir dans le domaine du diabète avec les glitazones est la protection des cellules bêta productrices d'insuline. Dans le diabète de type 2, on observe une dégradation inéluctable de la masse bêtacellulaire. Il semble que ce ne soit pas le cas avec les glitazones (étude TRIPOD).
D'autres effets sont démontrés avec les deux molécules.
Dans les études menées avec la rosiglitazone (Avandia), ce médicament diminue l'insulinorésistance globale et l'accumulation de graisses intra-hépatiques. Il a un effet sur la pression artérielle qu'il abaisse d'environ 3,5 mm pour la systolique et diminue la micro-albuminurie de 21 à 43 %.
La rosiglitazone augmente le HDL progressivement sur dix-huit mois. Les particules LDL sont plus larges et donc moins athérogènes. Le rapport cholestérol total/HDL diminue.
La rosiglitazone a un effet sur les paramètres de la coagulation et notamment l'inhibiteur d'activateur du plasminogène PAI 1 qu'elle diminue de 20 %.
La rosiglitazone agit aussi sur les marqueurs de l'inflammation, en particulier sur les métalo-protéinases impliquées dans la rupture de plaque. Elle réduit de 26 % la CRP chez les diabétiques de type 2.
Chez l'animal, elle inhibe le développement de l'athérosclérose. La rosiglitazone protège des lésions d'ischémie perfusion.
Parmi les études en cours avec la rosiglitazone, l'étude DREAM est une étude de prévention du diabète. L'étude RECORD va évaluer la survenue d'événements cardio-vasculaires.
La pioglitazone (Actos) a une action sur les lipides en réduisant les triglycérides à jeun (31 %) et les acides gras libres (21 %) et en augmentant l'adiponectine.
La pioglitazone diminue l'insulinorésistance hépatique et globale. Elle augmente la répartition du tissu adipeux vers le tissu sous-cutané comme les autres glitazones.
Sur les marqueurs de l'inflammation, la pioglitazone diminue le TNF alpha.
Chez l'animal, elle réduit la resténose après lésion par ballonnet.
Parmi les études en cours, hormis celles de prévention du diabète (PIPOD et ACT NOW), l'étude de CHICAGO va évaluer les effets de la pioglitazone sur l'épaisseur intima-média, l'étude PRO ACTIV l'influence de la pioglitazone sur les événements macro-vasculaires.
L'ère des glitazones commence. Elles viennent d'être autorisées en monothérapie et, après une période d'observation devraient être plus faciles d'emploi en France. Elles restent, en Europe, contre-indiquées en association avec l'insuline en raison du risque accru de rétention hydrique, délétère chez les insuffisants cardiaques.