Situé dans le cytoplasme de la cellule, le lysosome contient différentes enzymes. Chaque enzyme est spécifique du substrat à dégrader (lipides, protides, carbohydrates), l'absence ou la non-fonctionnalité de cette enzyme va entraîner l'accumulation des microdéchets, d'abord dans le lysosome, qui va peu à peu s'engorger et se détériorer, perturbant gravement le fonctionnement cellulaire, et, par voie de conséquence, les organes atteints.
• Maladie de Gaucher (de type 1)
La maladie de Gaucher, la plus fréquente des maladies de surcharge lysosomale, se transmet sur un mode autosomique récessif. Elle est due à un déficit en bêta-glucocérébrosidase, enzyme lysosomale qui dégrade les glucocérébrosides. Ce déficit a pour conséquence une accumulation de ces glucocérébrosides dans les macrophages, qui envahissent les organes riches en tissu lymphoïde (foie, rate, moelle osseuse, ganglions lymphatiques).
La maladie de Gaucher de type 1, affection chronique et invalidante, se manifeste cliniquement chez les adultes et les enfants par un ensemble de symptômes qui peuvent faire errer le diagnostic : hépatomégalie, splénomégalie associée à un hypersplénisme avec anémie, leucopénie et thrombopénie (responsable d'hémorragies et d'hématomes), atteinte osseuse se traduisant par des crises douloureuses osseuses, des fractures pathologiques, des troubles du remodelage, une ostéoporose, une ostéonécrose.
Le dosage de l'activité enzymatique de la bêta-glucocérébrosidase des leucocytes ou des fibroblastes confirme le diagnostic, mais ne renseigne pas sur la sévérité de la maladie.
Développé par le Laboratoire Genzyme, Cerezyme, un analogue de la bêta-glucocérébrosidase humaine produite par génie génétique, est le seul traitement efficace de la maladie de Gaucher de type I. Dans plus de soixante pays, 3 000 patients au moins bénéficient aujourd'hui de cette enzymothérapie substitutive.
En France, ce traitement, d'un coût très élevé, est délivré par la Pharmacie centrale des Hôpitaux après avis d'une commission nationale ; il est pris en charge par la CNAM.
• Maladie de Fabry
Maladie génétique transmise sur un mode récessif lié au sexe (chromosome X), la maladie de Fabry est provoquée par un déficit partiel ou total en alpha-galactosidase.
Selon les estimations, elle toucherait un homme sur 40 000, mais cette estimation est vraisemblablement inférieure à la réalité, car la maladie est souvent méconnue.
Le déficit en alpha-glucosidase se traduit par l'incapacité de l'organisme à dégrader un glycolipide naturel, le globotriaosylcéramide (GL-3), qui s'accumule alors dans les tissus du rein, du cœur, du cerveau et d'autres organes, exposant les patients atteints au risque d'accident vasculaire cérébral, de cardiopathie et d'insuffisance rénale.
Le plus souvent, les symptômes apparaissent dès l'enfance et s'aggravent avec le temps : acrosyndrome (crises douloureuses au niveau des doigts et des orteils), hyposudation, éruption cutanée caractéristique appelée angiokératome, signe cornéen ; plus tardivement, atteintes rénale, cardiaque et du système nerveux, qui entraînent la mort souvent avant l'âge de 40 ans.
Le diagnostic de maladie de Fabry repose sur un test enzymatique : le dosage du taux d'alpha-galactosidase active dans le sang.
Il y a peu de temps encore, le traitement de la maladie de Fabry ne pouvait faire appel qu'à des traitements symptomatiques (antalgiques, prévention des accidents cardio-vasculaires, hémodialyse, etc.). Aujourd'hui, les patients bénéficient d'une enzymothérapie substitutive.
Fabrazyme, forme recombinante d'alpha-galactosidase développée par le Laboratoire Genzyme, entraîne une élimination significative de GL-3 dans les principaux organes touchés par la maladie (rein, cœur et peau).
Le 3 août 2001, le Laboratoire Genzyme obtenait une autorisation de mise sur le marché européenne pour Fabrazyme dans l'indication d'enzymothérapie substitutive à long terme chez des patients atteints de maladie de Fabry confirmée. Le 6 mars 2002, la Commission de la transparence jugeait important le service médical rendu par Fabrazyme.
• Maladie de Pompe
La maladie de Pompe est un trouble musculaire héréditaire fatal causé par une déficience partielle ou totale en alpha-glucosidase. Cette déficience enzymatique a pour conséquence une surcharge en glycogène dans différents muscles et organes.
Dans la forme infantile de la maladie, tous les organes sont atteints, la mort survient avant l'âge de 2 ans dans un tableau de défaillance cardio-respiratoire associé à une hypotonie.
Dans la forme plus tardive (juvénile et de l'adulte), la surcharge en glycogène prédomine dans les muscles squelettiques et respiratoires, entraînant une faiblesse musculaire des membres inférieurs, lentement progressive, et des troubles respiratoires (atteinte diaphragmatique), nécessitant à terme une assistance ventilatoire.
Genzyme conduit actuellement des essais cliniques d'enzymothérapie substitutive avec une forme recombinante de l'alpha-glucosidase produite par des cellules de mammifères.
Lille. Les 8es Printemps de la médecine interne. « Les maladies de surcharge lysosomale : actualités ».
Symposium satellite Genzyme auquel participaient le Pr Patrick Chérin (hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris), les Drs Nadia Belmatoug (hôpital Beaujon, Paris), Dominique Germain (hôpital européen Georges-Pompidou, Paris) et Pascal Laforêt (hôpital Pitié-Salpêtrière, institut de neuro-myologie/AFM, Paris).
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