Le squelette possède une aptitude unique, celle de se réparer lui-même après une fracture. Faut-il y voir la raison pour laquelle la science ne dispose pas de traitement efficace susceptible de favoriser rapidement les consolidations ? Quoi qu'il en soit, dans quelque 10 % des cas, les consolidations sont retardées ou absentes, majorant la morbidité et les coûts de dépense attachés.
C'est en partant de ce constat que des chercheurs américains et croates ont tenté de mettre au point une molécule susceptible de combler cette carence thérapeutique. Leurs travaux chez la souris et le chien, qui viennent de connaître un certain succès, permettent de fonder des espoirs dans une molécule nommée CP-533,536, agoniste du récepteur EP2 de la prostaglandine E2 (PGE2). Ils publient leur travail dans les compte rendus de l'académie des sciences américaine.
Les recherches sont parties de notions connues sur la PGE2. Cette prostaglandine possède des actions biologiques sur de nombreux tissus, dont l'os. Lorsqu'elle est administrée localement ou par voie générale, elle augmente significativement les masse et résistance osseuses. Malheureusement, elle ne peut être utilisée en thérapeutique en raison d'effets secondaires importants, notamment diarrhée, somnolence et bouffées vaso-motrices.
V. M. Paralkar et coll. se sont intéressés aux quatre sous-types de récepteurs de surface de la PGE2, EP-1, 2, 3 et 4, qui sont responsables des actions de l'action spécifique de la prostaglandine sur les tissus. De plus, ils connaissent l'élévation intracellulaire d'AMP cyclique déclenchée par l'activation de EP-2 et EP-4. Enfin, et c'est là leur point de départ, dans l'os, l'action anabolique de la PGE2 est liée à une élévation de cet AMP cyclique et donc des récepteurs EP-2 et 4.
Leur recherche a donc été de mettre au point un agoniste de ces récepteurs, dans le but d'obtenir une action anabolique dépourvue des effets délétères de la PGE2.
Un agoniste du récepteur EP-2
Un pyridyl sulfonamide, le CP-533,536, a démontré un potentiel très sélectif d'agoniste du récepteur EP-2. Injecté dans la moelle osseuse de rats, il a reproduit, de façon dose-dépendante, l'activité de la PGE2 : augmentation de la densité et du contenu minéral osseux.
Cette même molécule a été appliquée localement, sur une matrice la libérant progressivement, chez des chiens ayant subi l'ablation d'un morceau de cubitus ou de tibia. Par rapport à des animaux témoins, une union osseuse a été obtenue. Les taux de réussite augmentent en fonction de la dose administrée.
Face aux carences thérapeutiques dans le traitement des fractures, face, aussi, aux limites des autogreffes et allogreffes, les auteurs considèrent que l'aptitude anabolique osseuse du CP-533,536 offre des espoirs comme alternative dans l'amélioration du traitement des défects et des fractures osseuses. Il pourrait participer à une diminution de la morbidité et à la perte d'autonomie associée à l'immobilisation.
« Proceedings of the National Academy of Sciences », 13 mai 2003, doi/10.1073.
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