Le maintien de la masse musculaire dépend d'un fragile équilibre entre les voies de synthèse et de dégradation des protéines, et cet équilibre pencherait vers la dégradation des protéines en cas d'atrophie. Tout récemment, il a été montré qu'une voie de signal qui augmente la synthèse des protéines favorise l'hypertrophie musculaire.
Bien que les voies de dégradation des protéines aient été longuement étudiées, aucune molécule favorisant la dégradation n'a été identifiée, et on ignore si l'inhibition d'une telle molécule pourrait empêcher l'atrophie musculaire. On ignore aussi si l'atrophie musculaire qui fait suite à diverses perturbations est contrôlée par une même voie de signal ou par des voies distinctes qui conduisent à la fonte musculaire.
Une équipe dirigée par le Dr David Glass (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, New York) apporte maintenant de nouveaux aperçus sur ce phénomène.
D'abord, un modèle d'immobilisation
« Afin d'identifier des potentiels marqueurs universels d'atrophie, nous avons essayé d'identifier des gènes régulés dans l'immobilisation, puis nous avons déterminé lesquels d'entre eux sont aussi régulés dans les autres modèles d'atrophie », expliquent Bodine, Glass et coll. dans un article publié sur le site Internet de « Science ».
Les chercheurs ont ainsi examiné le profil d'expression des gènes dans le muscle de la patte arrière du rat soumis à une immobilisation depuis trois jours et l'ont comparé à celui d'un muscle témoin. Ils n'ont retenu que les gènes dont l'expression changeait d'un facteur III au moins et ont identifié soixante-quatorze gènes. Tandis que la majorité de ces gènes était aussi perturbée dans le modèle d'atrophie par dénervation, la plupart ne l'étaient pas dans le modèle d'atrophie par suspension de la patte.
Parmi les quelques gènes ainsi identifiés, les chercheurs décrivent deux gènes dont l'expression croît dans les trois modèles d'atrophie : le gène MuRF1 (pour Muscle Ring Finger 1) et un nouveau gène qu'ils ont appelé MAFbx (pour Muscle Atrophy F-box). Les chercheurs ont constaté que ces deux gènes sont aussi régulés positivement dans deux autres modèles d'atrophie musculaire, l'un résultant du traitement par l'IL1, une cytokine cachectique, l'autre, du traitement par la dexaméthasone. Ces deux gènes ont vérifié les chercheurs, sont exprimés uniquement dans le muscle cardiaque et squelettique du rat et de l'homme, et codent pour des ligases d'ubiquitine.
La régulation de la dégradation de protéines cruciales
Les chercheurs ont ensuite montré que la surexpression du gène MAFbx dans des myotubes squelettiques provoque l'atrophie de ces myotubes. A l'inverse, les souris knock-out, privées du gène MuRF1 ou du gène MAFbx, sont résistantes à l'atrophie musculaire. « Cela suggère fortement que MuRF1 et MAFbx représentent des régulateurs essentiels de l'atrophie musculaire, très probablement à travers la régulation de la dégradation de protéines musculaires cruciales », notent Bodine et coll.
Cela laisse aussi supposer que des perturbations diverses, qui vont de la dénervation au traitement corticoïde, activent des voies communes d'atrophie. Puisque les ligases d'ubiquitine ont pour fonction de marquer des substrats afin qu'ils soient dégradés par le protéasome ATP-dépendant, cela suggère qu'une seule voie de dégradation des protéines, nécessitant MuRF1 et MAFbx, est régulée positivement durant l'atrophie, ou que des voies parallèles dans lesquelles ces gènes sont nécessaires sont régulées positivement.
En pratique, MuRF1 et MAFbx offrent donc deux cibles pour développer des traitements potentiels contre la fonte musculaire observée dans divers contextes. De plus, la question se pose de savoir quel rôle jouent ces deux ligases d'ubiquitine dans le remodelage du cur et dans les maladies cardiaques.
www.sciencexpress.org, 25 octobre 2001 ; 10.1126/science.1065874.
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