Le paracétamol, même s'il possède une faible activité anti-inflammatoire, est parfois classé parmi les AINS. Comme eux, il possède une activité antipyrétique et antalgique, qui en explique le succès mondial qu'on lui connaît. C'est justement cette double action, dont le mode d'action était encore mal précisé, qui a conduit une équipe américaine à la découverte d'une troisième cyclooxygénase, dite COX-3, cible de ces médicaments. Les deux autres isoenzymes COX-1 et COX-2 sont bien connues depuis quelques années par l'utilisation des anti-inflammatoires dits « anti-COX-2 ».
Des travaux antérieurs à ceux de N. V. Chandrasekharan et coll. (Utah, Etats-Unis) publiés dans les « Proceedings », avaient mis en évidence une activité inhibitrice du paracétamol sur la COX dans des homogénats de cerveau et, à un moindre degré, de rate chez le chien. Les scientifiques en ont conclu à l'existence de variants des isoenzymes ayant une sensibilité différente à cette drogue. Une autre conclusion s'imposait à eux, le paracétamol doit agir de façon centrale.
Essentiellement dans le cortex cérébral
L'équipe américaine, en étudiant l'expression de l'ARN des COX-1 et 2 dans du tissu canin a constaté l'existence de deux ARN distincts. Après analyse, il est apparu qu'ils codent pour des protéines liées à la COX-1 non encore caractérisées. Ils les ont mises en évidence puis les ont baptisées : COX-3, protéines dérivées de la COX-1 ou PCOX-1 (au nombre de deux). Leur taux se situe à environ 25 % de celui de la COX-1. Chez l'homme, ces protéines sont exprimées essentiellement dans le cortex cérébral et le cœur. COX-3 possède toutes les propriété catalytiques et d'importantes structures des deux autres isoenzymes.
Les gènes des COX-1 et COX-2 diffèrent par la situation des introns. Le gène COX-1 possède 10 introns, COX-2 en possède 9. L'intron supplémentaire du gène COX-1 est l'intron 1. Il est conservé dans le gène COX-3.
Le travail américain montre une sensibilité de la COX-3 aux médicaments antipyrétiques-analgésiques à faible activité anti-inflammatoire (phénacétine, paracétamol, antipyrine, dipyrone) ainsi qu'à certains AINS. Certes, la fièvre et la douleur ont de multiples étiologies acheminées par des voies cellulaires et biochimiques complexes. Cependant, les auteurs pensent que la sensibilité de la COX-3 à ce type de molécules suggère un rôle important du gène de la COX-1, dont elle est dérivée, dans la douleur et/ou la fièvre.
La COX-3 du système nerveux peut représenter le mécanisme central primaire sur lequel agissent les analgésiques/antipyrétiques. Sa sensibilité particulière pour ce type de molécules laisse penser que des inhibiteurs hautement sélectifs pourront être mis au point.
« Proceedings of the National Academy of Sciences », 17 septembre 2002.
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