Epidémiologie
Les HAI sont des maladies rares dont l’incidence annuelle est d’environ 1,9/100 000 habitants et la prévalence de 16,9/100 000. L’HAI représente moins de 6 % des hépatites chroniques en France. La prévalence, comme pour celle d’autres maladies auto-immunes, varie selon un gradient géographique nord-sud. En effet, il existe une fréquence plus élevée en Europe du Nord, que l’on peut expliquer par l’association avec l’haplotype HLA A1-B8-DR3.
La maladie peut débuter à tout âge, mais elle est particulièrement fréquente entre 10 et 30 ans et de 40 à 50 ans. Elle touche à la fois les hommes et les femmes, mais il existe une nette prédominance féminine selon un sex-ratio de 4/1.
Classification et autoanticorps
L’immunofluorescence indirecte sur foie/rein/estomac de rat permet la détection de l’ensemble des AAc d’intérêt à l’exception des Ac antisoluble liver antigen (SLA). Elle nécessite cependant l’utilisation de techniques de confirmation (ELISA, dot-blot...) qui se sont considérablement développées grâce à l’identification des principales cibles antigéniques reconnues par ces anticorps (Ac) (tableaux 1 et 2).
Actuellement, l’identification des différents AAc présents dans le sérum des patients permet de classer les HAI en deux types principaux.
L’hépatite auto-immune de type1 (HAI-1) est caractérisée par la présence d’Ac antimuscle lisse (ML), de spécificité anticâble d’actine, d’Ac antinucléaires (ANA) et d’Ac anti-SLA. Les Ac antiactine sont présents dans plus de 85 % des HAI-1 avec une spécificité de 80 %. Ils sont en effet rencontrés dans d’autres pathologies : hépatites virales, médicamenteuses, pathologies auto-immunes non hépatiques (connectivites, maladies endocriniennes). Le typage de l’Ac anti-ML par IFI sur cellules Hep-2 traitées à la colchicine, dot-blot ou ELISA est obligatoire, un Ac anti-ML non actine n’ayant aucune spécificité vis-à-vis des HAI-1.
Les ANA sont détectés dans 70 % des HAI-1, responsables approximativement dans 35 % des cas d’une fluorescence homogène du noyau et dans 35 % d’une fluorescence mouchetée. Ils sont présents de façon isolée dans 15 % des HAI-1. Leurs cibles antigéniques sont multiples. Notre groupe a identifié récemment une ribonucléoprotéine, l’isoforme hnRNPA2/B1, qui intervient dans le transfert de l’ARNm du noyau vers le cytosol, ainsi que dans le maintien de sa structure tridimensionnelle. D’autres cibles telles que la chromatine, les protéines histones, les lamines, des protéines nucléaires solubles sont aussi décrites dans cette pathologie hépatique.
Enfin, les Ac anti-SLA sont présents dans 15 à 30 % des HAI-1 en fonction des auteurs, 20 % des hépatites cryptogéniques qu’ils permettent de reclasser en HAI-1 et 20 % des formes mixtes. Leur spécificité est excellente (> 99 %). Une seule équipe a décrit la présence d’Ac anti-SLA dans les HAI-2 et les cholangites sclérosantes primitives, mais en utilisant comme antigène la protéine recombinante tRNP(ser)sec avec une technique radio-immunologique. Ils pourraient être de mauvais pronostic et ont été décrits dans les HAI de novo et les récidives d’HAI-1 après transplantation hépatique.
L’HAI de type 2 (HAI-2) est caractérisée par la présence d’Ac anti-LKM1 (Liver-Kidney-Microsome) ou anti-CYP2D6. Ils sont présents dans 85 % des HAI-2, mais se rencontrent aussi dans 5 % des hépatites virales C, où ils reconnaîtraient d’autres épitopes. La fréquence des Ac anti-LC1 (anti-liver cytosol 1) ou antiformiminotransférases cyclodésaminases varie de 30 à 50 %, selon les équipes lorsque l’antigène utilisé est un extrait de cytosol hépatique, et peut aller jusqu’à 70 % lorsqu’on utilise la protéine recombinante. Dans 10 % des cas, les Ac anti-LC1 représentent le seul marqueur immunologique des HAI-2. Une étude récente a montré que les patients ayant une HAI-2 avec Ac anti-LC1 isolé présentent moins de maladies auto-immunes associées. Leur spécificité n’est pas parfaite, ils peuvent être détectés chez 0,5 % des patients atteints d’infection virale C. Contrairement aux marqueurs de l’HAI-1, l’intérêt pronostique est certain ; en effet, les titres des Ac anti-LKM1 et anti-LC1 varient avec le stade de la maladie et le traitement utilisé.
Autres AAc
D’autres AAc ont également été identifiés dans les HAIet, en particulier, des AAc dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA), responsables d’un aspect dit p-ANCA atypique. Le terme d’ANCA est en fait impropre car leurs cibles moléculaires, mal connues, sont d’origine nucléaire, expliquant le terme NANA (nuclear associated neutrophil antibodies) quelquefois employé. Une protéine de 50 kD de la membrane nucléaire a récemment été proposée. De 40 à 50 % des patients avec une HAI de type 1 sont positifs pour les p-ANCA atypiques, tandis que la plupart des patients présentant une HAI-2 sont négatifs pour ce type d’Ac. Cependant, ces Ac sont présents dans 50 à 80 % des cholangites sclérosantes primitives (CSP) et dans les maladies inflammatoires de l’intestin sans CSP. Sont également présents dans 80 % des HAI-1 des AAc antirécepteurs à l’asialoglycoprotéine, mais rencontrés dans d’autres pathologies hépatiques, en particulier virales et alcooliques, ils ne sont aucunement spécifiques de l’HAI. Ils en représenteraient cependant un marqueur de gravité.
Enfin, les Ac antimitochondries de type 2, dirigés contre les complexes 2 oxo-déshydrogénasiques présents dans plus de 95 % des cirrhoses biliaires primitives chez l’adulte, peuvent être détectés de façon exceptionnelle chez l’enfant où ils apparaissent alors comme des marqueurs d’HAI.
(1) Département des maladies du foie. Centre hépato-biliaire et Upres 3541, 14, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif Cedex.
(2) Laboratoire d’immunologie, hôpital Saint-Antoine, 75012 Paris.
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