L'ALPHA-SYNUCLEINE est l'un des composants majeurs des corps de Lewy, l'une des marques pathogénétiques de la maladie de Parkinson sporadique. Les chercheurs indiquent que, dans les formes familiales sur lesquelles ils ont travaillé, une duplication (présence de trois copies) engendre une présentation classique, et une triplication (quatre copies) est associée à une forme précoce et grave. Et concluent que « même une faible élévation de la protéine codée par le gène constituerait un facteur de susceptibilité ».
Les études sur les formes familiales de maladie de Parkinson mettent en évidence un nombre de plus en plus important de loci et de gènes potentiels. Le gène de l'alpha-synucléine (Snca) a été impliqué dans des formes rares autosomales dominantes. Des mutations faux-sens ou des triplications de gènes ont été mises en relation avec des présentations cliniques atypiques et des progressions graves. Ce qui, probablement, témoigne d'une neurodégénérescence s'étendant au-delà de la substance noire.
Entre 10 et 30 % des formes de Parkinson sont familiales. Alexis Brice et ses collaborateurs, du Réseau français d'études génétiques de la maladie de Parkinson (Inserm U289, Paris), ont cherché à déterminer les effets d'une duplication du gène Snca. Ils ont suivi 119 patients ayant une forme familiale, c'est-à-dire appartenant à des familles comprenant au moins deux personnes atteintes et issues de deux générations successives.
Les patients ont été recrutés en se fondant sur la présence d'au moins deux des signes de la triade du Parkinson - bradykinésie, rigidité, tremblement de repos - et d'une amélioration d'au moins 30 % après traitement par la lévodopa. Le dosage du gène a été réalisé par PCR chez les 55 hommes et les 64 femmes du groupe.
Triplication : maladie précoce et progression plus grave.
Ils trouvent deux familles où il existe une duplication du gène et indiquent que la maladie est présentée dans sa forme classique : âge d'apparition entre 46 et 50 ans, lésions touchant principalement le tronc cérébral et réponse favorable au traitement par la lévodopa.
Pour les chercheurs, ces résultats démontrent que la sévérité des symptômes et la dégénérescence des neurones augmentent avec le nombre des copies du gène. La présence de quatre copies (triplication) engendre une maladie plus précoce (38 ans, en moyenne) et une progression plus grave associant démence à hallucinations.
Ainsi, même une faible augmentation du taux d'alpha-synucléine, due à une surexpression d'un gène ou à un ralentissement de la dégradation, pourrait constituer un facteur de risque de la maladie.
L'identification de la duplication de ce gène dans deux familles indépendantes sur les cent dix-neuf montre également que les mutations de ce gène sont plus fréquentes qu'initialement envisagé.
Des résultats similaires ont été trouvés par une autre équipe française dans une troisième famille. Marie-Christine Chartier-Harlin (Inserm U508, Lille) et coll. publient que les patients possédant trois copies du gène Snca (duplication) ont une présentation de la maladie ressemblant à la forme dite idiopathique, notamment sans prédominance des déclins cognitifs et de la démence.
Dans l'étude de ces auteurs, l'âge d'apparition des signes survient en règle treize ans plus tard que chez les sujets porteurs d'une triplication (48 ans versus 36 ans). Et la durée de la maladie est aussi plus longue (17 ans versus 8 ans). « Les régions dupliquées et tripliquées suggérant un réarrangement génomique de novo et une instabilité intrinsèque de cette région du chromosome 4 », indiquent-ils.
« The Lancet », vol. 364, 25 septembre 2004, pp. 1167-1169 (2), 1169-1171. (1) Et commentaires pp. 1105.
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