L'IDENTIFICATION des facteurs génétiques de risque continue à progresser.
L'année dernière, le Dr Kari Stefansson et son équipe de deCODE Genetics (Islande) avaient identifié un variant du gène TCF7L2 (Transcription Factor 7-like 2) associé au diabète de type 2 (« Nature Genetics », 15 janvier 2006). Le variant TCF7L2 avait été identifié, sur le chromosome 10, dans la population islandaise, puis retrouvé dans des cohortes danoise et américaine. L'étude suggérait que jusqu'à 20 % des cas de diabète de type 2, dans la population européenne, pouvaient être attribués à ce variant. Les porteurs hétérozygotes et homozygotes avaient un risque accru respectivement de 45 et 140 %, par rapport aux non-porteurs.
Une nouvelle étude de Steinthorsdottir et coll., fruit d'une collaboration entre l'équipe du Dr Stefansson et des chercheurs danois, hollandais, chinois et américains, publiée dans la revue « Nature Genetics », a permis d'identifier un nouveau variant à risque, cette fois sur le gène CDKAL1.
Dans un premier temps, une étude génomique d'association a été conduite chez des Islandais (cas et témoins). L'ensemble du génome des Islandais diabétiques (n = 1 400) et des non-diabétiques (n = 5 275) a été examiné à l'aide d'environ 650 000 marqueurs de variations génétiques (SNP ou haplotypes à deux marqueurs).
Les chercheurs ont découvert que le variant du gène TCF7L2 précédemment identifié entraînait le risque le plus important (OR = 1,38) ; une cinquantaine d'autres marqueurs montraient une association non significative.
Dans un deuxième temps, ces marqueurs ont été testés dans un groupe cas-témoins au Danemark (1 100 diabétiques, et 2 272 témoins). Une association a pu être confirmée pour deux de ces marqueurs SNP. Dans un troisième temps, ces deux marqueurs SNP ont été testés et l'association confirmée dans trois groupes cas-témoins d'origine européenne (Danemark, Hollande et Etats-Unis) et dans un groupe cas-témoins en Chine (Hong Kong).
L'un des marqueurs SNP est situé sur le gène SLC30A8, chromosome 8, et ce variant à risque avait été identifié récemment dans une étude génomique d'association chez des Français (Sladek et coll., « Nature », 2007). Le gène, exprimé dans les cellules bêtapancréatiques, code pour un transporteur du zinc (du cytoplasme aux vésicules).
Réduction de 20 % de la sécrétion d'insuline.
L'autre variant est nouveau, il est situé sur le gène CDKAL1, chromosome 6. Les porteurs homozygotes de ce variant ont un risque de diabète de type 2 accru d'environ 50 %. Ce risque pourrait être lié à une réduction de 20 % de la sécrétion d'insuline. CDKAL1 pourrait jouer un rôle dans l'inhibition du complexe CDK5/p35 dans les cellules bêtapancréatiques.
Une autre avancée majeure est rapportée par Scott et coll., dans la revue « Science ». Cette étude internationale est codirigée par Francis Collins (Bethesda) et Michael Boehnke (Michigan).
Une étude génomique d'association a été réalisée chez des Finlandais (1 161 diabétiques et 1 174 non-diabétiques). Les chercheurs ont comparé ensuite leurs résultats à ceux de deux autres groupes : Diabetes Genetics Initiative (étude génomique chez 3 000 participants suédois et finlandais) et Welcomme Trust Case Control Consortium (5 000 participants britanniques).
A l'arrivée, les chercheurs ont identifié quatre nouveaux variants associés au diabète de type 2 et ont confirmé la place de six variants à risque, TCF7L2, SLC30A8, HHEX, PPARG, KCNJ11 et FTO.
Les nouveaux variants sont situés sur ou près de :
- IGF2BP2, gène codant pour une protéine « Insulin-Like Growth Factor 2mRNA Binding Protein 2 » ;
- CDKAL1 ;
- CDKN2A/CDKN2B. Les protéines codées par ces deux gènes inhibent l'activité des Cyclin-Dependent Kinases, dont l'une est connue pour influencer la croissance des cellules bêta chez la souris ;
-Chromosome 11p12. Ce variant est situé dans une région intergénique ; il pourrait donc réguler des gènes situés ailleurs.
Lorsque les génomes des participants finlandais ont été testés pour les dix variants à risque, les chercheurs ont pu identifier des individus que le profil génétique plaçait à risque accru de diabète, y compris un sous-groupe de personnes au risque quatre fois plus élevé que ceux au risque le plus faible.
« Cet exploit (...) accélérera la compréhension des facteurs de risque génétique de cette maladie, et montre comment ces facteurs génétiques interagissent entre eux et avec les facteurs de risque liés au mode de vie, commente, dans un communiqué, le Dr Elias Zerhouni, directeur du National Institute of Health. Une telle recherche ouvre la voie à l'ère de la médecine personnalisée. »
« Nature Genetics », 26 avril 2007, Steinthorsdottir et coll., DOI : 10.1038/ng2043.
« Sciencexpress », 26 avril 2007, Scott et coll.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature