LA MOITIE des formes familiales de maladie de Paget et un peu plus de 10 % des formes sporadiques sont associées à une mutation d'un gène, le sequestosome 1, situé sur le bras long du chromosome 5. A ce jour, plusieurs mutations ont été décrites, la première en date ayant été P392L. Il est cependant possible que d'autres sites du chromosome 5 ou même d'autres chromosomes soient impliqués, en atteste le fait que chez environ 15 % des pagétiques n'ayant pas de mutation génétique, il existe des antécédents familiaux.
Depuis fin 2002, il est possible, pour tous les médecins et, notamment, les rhumatologues, de prescrire un test génétique de maladie de Paget. Encore faut-il savoir dans quelles circonstances et selon quelles modalités effectuer cette démarche et quels bénéfices les patients peuvent en retirer.
Offrir une information actualisée et pratique concernant ces tests génétiques est l'une des missions que s'est fixées le tout nouveau réseau national pour la génétique de la maladie de Paget. Mis en place il y a à peine un an par le Pr Philippe Orcel à l'hôpital Lariboisière, cette structure réunit les compétences apportées par plusieurs disciplines puisque y participent le Pr Jean-Louis Laplanche et le Dr Corinne Collet (génétique moléculaire), le Dr François Cornélis (consultation de génétique), ainsi que le Pr Philippe Orcel et le Dr Laëtitia Michou (Fédération de rhumatologie).
« Nous voulons aider les médecins à mieux prescrire ces tests », explique le Dr Michou, qui précise qu'il faut bien différencier test diagnostique et test présymptomatique. Dans le premier cas, il s'agit de rechercher une anomalie moléculaire d'un gène chez un patient ayant une maladie de Paget connue. Ce test peut être demandé par tout médecin, à condition que le malade ait été informé correctement qu'il doit signer un consentement. Connaître le statut génétique d'un patient atteint d'une maladie de Paget n'est pas sans intérêt. D'une part, on sait maintenant que les quelque 10 à 13 % de pagétiques porteurs d'une mutation ont des formes volontiers plus graves et plus étendues qui nécessitent une surveillance plus attentive et une prise en charge plus intense. D'autre part, la découverte d'une mutation rend possible un dépistage présymptomatique chez les apparentés qui, en raison du mode de transmission autosomique dominant, ont un risque sur deux d'être également atteints à terme. Ce dépistage doit alors obéir à un cadre réglementaire beaucoup plus strict que précédemment. Le praticien ne peut en effet effectuer seul cette prescription, mais doit s'adresser en premier lieu à une instance pluridisciplinaire, déclarée au ministère, composée de généticiens, de rhumatologues, d'assistants sociaux, de psychologues, qui va déterminer si le patient est apte ou non à recevoir un tel diagnostic.
Une maladie plus sévère et plus étendue.
Il va sans dire que le diagnostic génétique présymptomatique de maladie de Paget ne peut être proposé qu'à des patients majeurs et qu'il est hors de question de l'utiliser dans le cadre d'un diagnostic prénatal. Mis à part ces réserves, la mise en évidence d'une mutation chez un patient encore asymptomatique a des répercussions importantes. « Nous conseillons alors, si le sujet a plus de 40 ans, de faire pratiquer une scintigraphie osseuse afin de repérer le plus tôt possible certaines zones particulièrement à risque de complications, comme le crâne, le bassin et le rachis », précise encore Laëtitia Michou. Et si cet examen est négatif, il faudra penser à le refaire de cinq à dix ans plus tard.
Quel que soit le type de diagnostic, le prélèvement est analysé par le laboratoire de biochimie et de génétique moléculaire de l'hôpital Lariboisière, dirigé par le Pr Launay. Il s'agit en effet du laboratoire national de référence habilité à effectuer cette recherche de mutation. En pratique, il faut prévenir le laboratoire de l'envoi des prélèvements (Tél. 01.49.95.64.40 et 64.36) et adresser deux tubes de sang de 5 ml prélevés sur Edta (bouchon violet), conservés à + 4 °C, accompagnés d'une attestation du médecin prescripteur, du formulaire de recueil de consentement, d'une fiche d'informations cliniques comportant un arbre généalogique. Toutes ces données permettent de contrôler le respect des procédures, de vérifier le bien-fondé de l'indication et de commenter le résultat.
Au-delà de son rôle d'aide et d'information auprès des médecins, le réseau constitue de fait un pôle de référence qui permet de discuter des cas difficiles, d'organiser une veille de la littérature, pouvant éventuellement déboucher sur une modification des tests employés, d'orienter certains patients vers des consultations génétiques spécialisées.
Un site, en cours de construction, devrait pouvoir délivrer prochainement de nombreuses informations concernant les cadres réglementaires ayant trait aux tests génétiques dans la maladie de Paget, les mutations connues à ce jour, la réalisation des prélèvements, ainsi que divers documents sur la maladie et les coordonnées des membres du réseau.
D'après un entretien avec le Dr Laëtitia Michou, Fédération de rhumatologie, hôpital Lariboisière, Paris.
Pour plus d'informations et l'obtention des formulaires :
téléphoner au laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire : 01.49.95.64.36
ou au secrétariat de la Fédération de rhumatologie : 01.49.95.88.25.
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