* L'étude RENAAL ( Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), multicentrique, menée en double aveugle et contre placebo, a mesuré les effets rénoprotecteurs du losartan chez des hypertendus diabétiques de type 2 ayant une néphropathie. Elle a consisté en une comparaison du traitement conventionnel complété par le losartan ou le placebo.
1 513 patients âgés de 31 à70 ans ont été inclus pour un suivi de trois ans et demi. A l'entrée dans l'étude, le rapport albumine/créatinine urinaire est en moyenne de 1 867 mg/g et celui de la créatininémie est de 1,9 mg/dl. Les patients ont une TA à 153/82 mm Hg.
Les résultats montrent que ceux qui sont sous losartan (100 mg par jour) ont un risque d'aggravation de la néphropathie significativement moindre comparativement à ceux sous placebo. L'effet néphroprotecteur du losartan est indépendant de son action antihypertensive.
On note une diminution de 28 % du risque d'évolution vers une insuffisance rénale terminale (19,6 % des patients du groupe losartan versus 25,5 % du groupe placebo), une réduction du risque de doublement de la créatininémie (21,6 % versus 26 %) et une réduction du risque de décès par insuffisance rénale terminale (34 % versus 39,4 %).
En ce qui concerne les critères secondaires d'évaluation (survenue d'un événement cardio-vasculaire et progression de l'atteinte rénale évaluée sur les variations de la protéinurie), aucune différence n'est notée entre les deux groupes, si ce n'est les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, qui sont significativement moins fréquentes dans le groupe losartan (11 %) que dans le groupe placebo (16,7 %) ; de même, la protéinurie est réduite de 35 % dans le groupe losartan.
Le programme PRIME (Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations), composé de deux essais cliniques (IRMA 2 et IDNT), avait 2 objectifs chez des hypertendus diabétiques de type 2 :
- premièrement, évaluer si l'irbésartan est efficace pour réduire la progression de la néphropathie, quel qu'en soit le stade évolutif ;
- deuxièmement, savoir si l'irbésartan modifie l'incidence de la morbi-mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale de ces patients.
L'essai IRMA 2 (IRbesartan MicroAlbuminuria type 2), mené chez 590 patients hypertendus diabétiques de type 2 âgés de 30 à 70 ans et présentant une microalbuminurie isolée, sans altération de la fonction rénale, montre que l'irbésartan réduit le taux de progression vers la néphropathie diabétique. Cette étude randomisée, réalisée en double aveugle contre placebo, d'une durée de deux ans, a comparé les effets de l'irbésartan à 150 mg/jour ou 300 mg/j à ceux d'autres antihypertenseurs (groupe contrôle) - à l'exception des IEC, des autres ARA II et des autres inhibiteurs calciques.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de l'irbésartan était le délai de survenue d'une protéinurie, définie par un taux d'excrétion urinaire d'albumine (TEUA) supérieur à 200 microgrammes/min ou par son augmentation d'au moins 30 % par rapport à sa valeur initiale.
Au terme de l'essai, on constate que davantage de patients du groupe contrôle (14,9 %) ont développé une néphropathie diabétique, comparativement à ceux traités par l'irbésartan à 300 mg/j (5,2 %) et à ceux recevant 150 mg/ jour d'irbésartan (9,7 %) (respectivement, p < 0,001 et p < 0,08). De plus, la proportion de patients passant à une normoalbuminurie est plus élevée (33 %) dans le groupe irbésartan que dans le groupe contrôle (20 %). Ainsi, l'irbésartan possède des propriétés néphroprotectrices, indépendamment de son activité antihypertensive, chez les diabétiques ayant une microalbuminurie. (« NEJM » 2001, 345 ; 12 :870-8).
- L'essai IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), randomisé, mené en double aveugle contre placebo, a comparé pendant 2,6 ans, les effets de l'irbésartan à ceux de l'amlodipine et à ceux d'autres anti-HTA (excepté les IEC, les autres AA II et les autres inhibiteurs calciques). 1 715 patients hypertendus diabétiques ayant une néphropathie diabétique évoluée (protéinurie supérieure ou égale à 900 mg/j, et créatinine plasmatique (CP) élevée) ont été inclus.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité rénale de l'irbésartan combinait la progression de l'insuffisance rénale (délai avant doublement de la CP ou avant l'insuffisance rénale terminale avec dialyse ou transplantation) et la mortalité, toutes causes confondues.
Les résultats montrent que l'irbésartan réduit de façon significative le risque de progression de la néphropathie et celui de décès toutes causes confondues (- 20 % par rapport au groupe contrôle, et - 23 % par rapport à l'amlodipine).
En ce qui concerne le critère d'évaluation secondaire, d'ordre cardio-vasculaire, combinant le délai de survenue des décès de cause cardiaque à celui du premier événement cardio-vasculaire majeur, les effets des trois traitements ont été comparables.
L'analyse combinant la morbi-mortalité rénale et cardiovasculaire montre une réduction significative du risque (16 %) dans le groupe irbésartan par rapport aux groupes amlodipine et sujets contrôles. Ainsi, même à un stade avancé de la néphropathie diabétique, l'irbésartan retarde la survenue des complications menaçant le pronostic vital. (« NEJM » 2001, 345 ; 12 :851-860)
Faisant suite aux résultats très positifs des deux essais de PRIME, une demande d'extension d'indication de l'irbésartan, déjà indiqué dans l'hypertension artérielle essentielle, a été soumise à la FDA et le dossier déposé auprès de l'Agence européenne d'évaluation des médicaments.
* Cozaar, commercialisé par les laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret.
* * Aprovel, commercialisé par les laboratoires Bristol-Myers Squibb et Sanofi-Synthélabo.
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