L ES mammifères sont dotés de systèmes sophistiqués pour maintenir la glycémie dans des limites étroites malgré de larges fluctuations de l'apport alimentaire. Ce qui permet au cerveau d'être toujours alimenté en son combustible essentiel, le glucose.
Dans ce dispositif, le foie joue un rôle pivot : il peut, sous l'influence de signaux hormonaux, produire du glucose, d'une part, en dégradant du glycogène (glycogénolyse), d'autre part, en fabriquant du glucose de novo à partir de précurseurs comme le lactate, le pyruvate, le glycérol et l'alanine (c'est la néoglucogenèse). La glycogénolyse se met en route en premier, de deux à trois heures après un repas ; la néoglucogenèse prend un rôle majeur en cas de jeûne prolongé.
La néoglucogenèse hépatique
La néoglucogenèse (NGG) est contrôlée par des enzymes comme la PEPCK (phospho-énol pyruvate carboxykinase), la fructose-1,6 diphosphatase et la glucose-6-phosphatase. Les gènes contrôlant ces enzymes sont sous la dépendance d'hormones clés : insuline, glucagon et glucocorticoïdes. Lors du jeûne et dans le diabète de type 1 non traité, l'insuline chute, le glucagon monte, les catécholamines et les glucocorticoïdes restent stables ; il s'ensuit une glycogénolyse et une néoglucogenèse accrues. En revanche, après un repas, l'insuline monte, supprimant la glycogénolyse et la néoglucogenèse. Dans les diabètes de types 1 et 2, la production excessive de glucose par le foie contribue fortement l'hyperglycémie à jeun et postprandiale.
L'équipe de Cliff Yoon a déjà décrit un coactivateur de récepteurs nucléaires et d'autres facteurs transcriptionnels, qui interagit avec le récepteur PPAR-gamma : la PGC-1, qui a un rôle majeur dans la respiration cellulaire et la thermogenèse dans des tissus comme le muscle squelettique et la graisse brune. Cette équipe a ensuite remarqué que si la PGC-1 n'est pas exprimée de façon significative dans le foie de rats nourris, elle est en revanche facilement détectée chez les animaux à jeun. Les auteurs ont donc pensé qu'elle pourrait avoir un rôle actif dans le contrôle de la NGG hépatique en réponse à la privation.
Dans son nouveau travail, cette équipe montre maintenant que les taux de mRNA de PGC-1 sont élevés dans trois modèles murins différents de NGG accrue et que l'hyperexpression de PGC-1 dans des cellules hépatiques accroît la production de glucose et la transcription de gènes d'enzymes de la NGG. Au niveau de l'un de ces gènes, la PGC-1 exerce son action avec deux facteurs clés de la transcription : le HNF-4 alpha (Hepatic Nuclear Factor) et le récepteur aux glucocorticoïdes.
Quant à l'équipe de Herzig, elle prouve que l'effet d'AMP cyclique dans le foie est largement médié par la PGC-1.
« Ces résultats, estiment deux éditorialistes, indiquent que la PGC-1 est une protéine clé impliquée dans la coordination de la réponse hépatique au jeûne. (...) Ces nouvelles études pourraient avoir des implications fortes pour la compréhension du métabolisme du glucose. »
Des conséquences thérapeutiques possibles
« Ces nouvelles observations, poursuivent-ils, peuvent avoir ces conséquences en pathologie humaine. » Le diabète, expliquent-ils, surtout quand il est mal contrôlé, est caractérisé par une néoglucogenèse accrue dans le foie. « Une meilleure connaissance des molécules qui contrôlent la néoglucogenèse pourrait conduire à des traitements plus ciblés. »
Quant à l'équipe de Yoon, elle estime que « la suppression de la néoglucogenèse et de l'efflux hépatique de glucose est une cible thérapeutique attractive dans le diabète. (...) Supprimer la fonction de PGC-1 dans le foie sans compromettre ses effets dans d'autres tissus non néoglucogéniques, comme la graisse brune et le muscle squelettique, pourrait aboutir à des effets antidiabétiques significatifs. Bien que le développement d'inhibiteurs hépatosélectifs de la PGC-1 soit possible en soi, le développement d'inhibiteurs de l'interaction entre PGC-1 et HNF-4 alpha pourrait être plus immédiatement faisable. »
« Nature » du 13 septembre 2001, pp. 131-138 (Yoon et coll.), 179-183 (Herzig et coll.) et 125-126 (éditorial).
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