La collaboration de chercheurs japonais et d'un chercheur français de l'institut Pasteur de Lille, Philippe Froguel, vient de permettre l'identification et le clonage de deux récepteurs cellulaires grâce auxquels l'adiponectine exerce son effet antidiabétique sur l'organisme humain.
L'adiponectine est une hormone sécrétée par les adipocytes. Cette « adipocytokine » possède un effet antidiabétique et antiathérogène. Sa concentration dans le sang périphérique décroît en cas d'obésité, d'insulinorésistance et de diabète de type 2.
Il a été démontré que l'administration d'adiponectine à des souris diabétiques ou insulinorésistantes permet une diminution de la production hépatique de glucose et améliore la résistance à l'insuline. Dans ce type d'expérience, l'administration de la partie globulaire de la protéine donne de meilleurs résultats que celle de la protéine entière. Il est possible que l'adiponectine subisse une maturation protéolytique in vivo.
La sensibilisation à l'insuline médiée par l'adiponectine semble s'exercer via une augmentation de l'oxydation des acides gras, elle-même due à l'activation de l'AMP-kinase et de la PPAR-alpha. Cependant, les récepteurs permettant l'activation de ces kinases après fixation de l'adiponectine étaient jusqu'à présent inconnus.
Des cellules de muscles squelettiques
Afin de les identifier, Yamauchi et coll. ont utilisé une banque de cellules exprimant chacune un ADN complémentaire qui dérivent des gènes transcrits dans des cellules de muscles squelettiques humains. L'adiponectine se fixe principalement sur ce type de cellules et sur les hépatocytes. A l'aide d'une adiponectine modifiée par un marquage fluorescent, les chercheurs ont pu sélectionner une sous-population de cellules de la banque qui possède une grande affinité pour cette adipocytokine. En séquençant l'ADN complémentaire exprimé par ce groupe de cellules, ils ont identifié un gène codant pour une protéine transmembranaire qu'ils ont nommé AdipoR1. L'utilisation des banques de données a ensuite permis à Yamauchi et coll. d'identifier un second gène codant pour une protéine homologue à AdipoR1 : AdipoR2.
La fixation d'adiponectine sur AdipoR1 et AdipoR2 augmente l'activité de la PPAR-alpha et l'oxydation des acides gras dans des myocytes en culture. Lorsque des ARN interférents bloquent l'expression des deux récepteurs, cet effet n'est plus observé. AdipoR1 et AdipoR2 semblent donc bien être les protéines par lesquelles l'adiponectine médie son effet sur l'organisme.
AdipoR1 a été majoritairement exprimée dans les muscles squelettiques, alors qu'AdipoR2 a été surtout retrouvée dans les cellules hépatiques. Le récepteur AdipoR1 possède une forte affinité pour la partie globulaire de l'adiponectine et une très faible affinité pour la protéine entière, alors que le récepteur AdipoR2 montre une affinité moyenne pour les deux formes de la protéine.
Ce travail devrait permettre de progresser dans la connaissance des mécanismes d'action de l'adiponectine et faciliter le développement de nouvelles drogues pour le traitement du diabète de type 2.
T. Yamauchi et coll., « Nature » du 12 juin 2003, pp. 762-769.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature