American Diabete Association 22-26 juin 2001 Philadelphie

Diabète de type 2 :l'évantail thérapeutique s'élargit

Publié le 27/09/2001

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CONGRES HEBDO

Le diabète de type 2 est le plus souvent précédé d'un état d'insulinorésistance et bénéficie actuellement de trois types d'approche complémentaires. La première consiste à lutter contre l'insulinorésistance et à améliorer la sensibilité des tissus cibles de l'insuline : foie, muscle ou tissu adipeux. La principale classe thérapeutique est constituée par les biguanides avec la metformine. Ce médicament français continue à rester totalement d'actualité avec de nouvelles indications, notamment dans la prévention des complications cardio-vasculaires liées au diabète et une utilisation chez l'enfant.

Les thiazolidinediones bientôt sur le marché

Au niveau de l'insulinosensibilité, les thiazolidinediones seront très prochainement à disposition des médecins. Il s'agit de médicaments agissant directement au niveau des récepteurs PPAR Gamma, ce qui permet une amélioration de l'insulinosensibilité se traduisant par un meilleur profil glucidique mais aussi lipidique et une action pour certaines de ces molécules sur la pression artérielle. Des agonistes PPAR Gamma de grande puissance sont en cours de développement et permettront probablement de traiter non seulement l'hyperglycémie, mais également les facteurs de risque associés.
La seconde voie d'approche classique est de stimuler l'insulinosécrétion grâce aux sulfamides hypoglycémiants. Les sulfamides hypoglycémiants utilisés actuellement en clinique ont connu plusieurs générations. Ils continuent à faire l'objet de recherches. L'efficacité hypoglycémiante est importante mais ils ne ralentissent pas la dégradation de la fonction bêta cellulaire du pancréas. D'autres insulinosécrétagogues sont à disposition depuis peu des praticiens : il s'agit de la classe des glinides. Les glinides sont des médicaments dont le principe est proche de celui des sulfamides avec une insulinosécrétion qui a pour avantage d'être précoce, rapide et de moindre durée que celle des sulfamides. Leur intérêt est de pouvoir être prescrits immédiatement avant le repas et d'écréter les glycémies postprandiales.
Troisième classe pharmacologique utilisée actuellement, les inhibiteurs des alphaglucosidases qui permettent un retard dans l'absorption des glucides d'origine alimentaire et donc un écrêtement des glycémies postprandiales.
Ce n'est pas une nouveauté dans la conception mais dans la forme : une association fixe glibenclamide-metformine est commercialisée aux Etats-Unis et devrait l'être prochainement en France. Cette association comporte plusieurs dosages de glibenclamide : de 2,5 à 5 mg associé à 500 mg de metformine. Avec une dose moyenne de 16 mg de glibenclamide et 2 000 mg de metformine, on observe une diminution de l'hémoglobine glyquée qui passe de 9,37 à 7,40 % dans une étude menée chez 477 patients pendant 52 semaines tandis que la glycémie à jeun chute de 2,10 à 1,49 g/l. Les auteurs (Blonde) observent également une diminution des triglycérides, du LDL-C et du cholestérol total.

Inhiber la sécrétion du glucagon

Le glucagon like peptid 1 (GLP1) est un peptide naturel qui a une très courte demi-vie (quelques minutes) et doit être injecté. Ce peptide a pour avantage d'inhiber la sécrétion du glucagon, principal responsable de la production hépatique de glucose largement augmentée chez des diabétiques de type 2 mais retarde également la vidange gastrique et améliore l'insulinosécrétion. Sa faible demi-vie empêche un usage thérapeutique mais il existe des dérivés métaboliques stables tel que le NN2211 qui a les propriétés du GLP1 natif. Ce dérivé peut se prendre en une prise quotidienne par injection sous-cutanée. Donné chez 11 patients à la dose de 10 μg par kg (JUHL), il diminue la glycémie à jeun et postprandiale et améliore l'insulinosécrétion. Aux doses les plus élevées (20 μg par kg), on observe des nausées et des vomissements.
Toujours fondé sur ce concept, un agoniste du récepteur du GLPI a été mis au point. Il s'agit de l'extendine 4 qui est un peptide de 39 acides aminés. L'extendine 4 inhibe la sécrétion du glucagon et stimule les cellules bêta cellulaires. Cette dernière propriété en ferait un produit intéressant dans le cadre de la prévention du diabète (Parkes).
Un antagoniste du récepteur au glucagon (NNC25-2505) a été développé. Cet antagoniste permettrait de prévenir l'hyperglycémie liée à la production hépatique de glucose induite par le glucagon.¶

Les inhibiteurs de GIP

Une autre hormone entérodigestive, le GIP a une action insulinotrope. Il est dégradé très rapidement par une enzyme, la di-peptyl peptidase IV. Les inhibiteurs de cette enzyme permettent de prolonger la demi-vie du GIP en conservant son action insulinotrope, ce qui diminue la glycémie postprandiale.
De manière moins complexe, un agent issu du fructose, le topiramate permet chez l'animal de réduire la glycémie à jeun et postprandiale de 25 à 50 % en augmentant la tolérance au glucose et l'insulinosécrétion avec une réduction des triglycérides sans action délétère sur le poids (DemaresT).
La place de chacune de ces nouvelles classes thérapeutiques sera bien évidemment à déterminer en fonction de chaque patient diabétique.

D'après les communications de M. Blonde (Nouvelle-Orléans), A. Garber (Huston), G. Jakobsen (Danemark), C. Juhl (Danemark), D. Parkes (San Diego), K. Demarest (Etats-Unis), L. Knudsen (Danemark), C. Dealen (Copenhague).

BORYS Jean-Michel