De notre correspondante
LA CAUSE de la polyarthrite rhumatoïde (PR) n'est pas connue, mais on sait qu'elle agit sur un terrain génétique complexe. Plusieurs associations d'allèles de susceptibilité de divers gènes sont probablement impliquées dans la maladie. L'identification de ces facteurs de risque génétique pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques qui cibleraient la cause et pourraient optimiser le diagnostic et la prise en charge des patients.
Près de 400 patients génotypés.
Jusqu'ici, deux loci de susceptibilité ont été identifiés sans équivoque : HLA-DRB1 et PTPN22. Ils confèrent une susceptibilité uniquement chez les individus porteurs d'anticorps circulants aux peptides citrullines cycliques (CCP+). Ces deux gènes n'expliquent toutefois qu'une petite fraction de la susceptibilité génétique à la maladie.
Afin d'identifier d'autres allèles de susceptibilité, une équipe dirigée par Robert Plenge (Cambridge, MA) a entrepris une étude génomique d'association chez des sujets américains.
En utilisant une puce à ADN (plus de 116 000 loci génétiques), ils ont génotypé près de 400 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde CCP+, provenant de la cohorte longitudinale de Brigham (BRASS).
N'ayant pas de témoins appariés, les chercheurs ont comparé les données de ces 400 cas avec les données génétiques publiquement disponibles concernant 1 200 participants de l'étude de Framingham (1 200 témoins). Les cas et les témoins résidaient ainsi dans la même région géographique (Boston).
Cette comparaison a permis d'identifier un variant associé à la polyarthrite rhumatoïde sur le chromosome 6q23 (rs10499194).
Puis les chercheurs ont confirmé cette association chez plus de 5 500 cas-témoins supplémentaires provenant d'une cohorte suédoise (EIRA), d'une série familiale américaine (NARAC) et d'une série sporadique américaine.
Une autre équipe, dirigée par Jane Worthington (Manchester, Royaume-Uni), a étudié de plus près 9 variants génétiques qui montraient une association non confirmée avec la polyarthrite rhumatoïde dans une récente étude génomique d'association conduite par le Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC ; 1 860 cas/2 938 témoins).
Les chercheurs ont génotypé ces 9 loci dans une cohorte indépendante composée de plus de 5 000 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de 3 849 témoins (provenant de 6 centres au Royaume-Uni).
Ces deux variants à risque semblent être indépendants.
Cette étude de validation confirme l'association d'un variant seulement, rs6920220, situé sur le chromosome 6q23. Ce variant semble être associé à la polyarthrite rhumatoïde CCP+. D'après les données de l'équipe de Plenge, ces deux variants à risque semblent être indépendants, mais cela reste à confirmer.
Ces deux loci de susceptibilité à la PR (rs10499194 et rs6920220) sont situés à 3,8 kilobases l'un de l'autre, dans une région non codante, à une distance de plus de 150 kilobases des deux gènes les plus proches qui sont : TNFAIP3 (Tumor Necrosing Factor, Alpha-Induced Protein 3) et OLIG3 (Oligodendrocyte Transcription Factor 3).
Puisque le gène TNFAIP3 est requis pour stopper le signal du TNF-alpha et puisque son absence chez la souris provoque une inflammation chronique, il est le candidat le plus plausible pour un gène de susceptibilité.
Toutefois, d'autres études génétiques et fonctionnelles seront nécessaires pour établir avec certitude l'identité du gène modifié par les deux variants de susceptibilité sur le chromosome 6q23.
« Nature Genetics «, 4 novembre 2007, Plenge et coll. DOI : 10.1038/ng.2007.27, Thomson et coll. DOI : 10.1038/ng.2007.32.
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