LA FIBROSE PULMONAIRE idiopathique (FPI) évolue de façon prévisible et inéluctable vers l'insuffisance respiratoire irréversible et le décès prématuré. La maladie se caractérise par une fibrose progressive et irréversible, avec une présentation radiologique particulière : la lésion anatomopathologique de base est celle d'une pneumonie interstitielle.
La cause de la maladie demeure inconnue. Les traitements ciblant le système immunitaire n'ont pas fait la preuve de leur efficacité.
Une histoire familiale chez 2 à 20 % des patients.
Des facteurs génétiques et environnementaux ont été évoqués. Selon les études, entre 2 et 20 % des patients souffrent de FPI avec une histoire familiale. La transmission semble autosomique dominante à pénétrance variable.
Un seul gène a été identifié dans une famille : une mutation d'un gène codant la protéine C du surfactant. Mais les autres gènes restent mystérieux.
L'équipe de Mary Armanios et coll. ont rapproché la FPI de la dyskératose congénitale, une maladie héréditaire rare, autosomique dominante, associée à un décès prématuré par anémie aplasique et fibrose pulmonaire. Des mutations des lignées germinales, portant sur les gènes hTERT et hTR, codant respectivement la transcriptase inverse de la télomérase et l'ARN de la télomérase.
La FPI pourrait-elle être causée par un raccourcissement des télomères ?
Télomérase mutante.
Pour répondre à la question, Mary Armanios et coll. ont passé en revue 73 proposants dans 6 familles affectées par la FPI inscrits dans un registre dédié à cette maladie, le Vanderbilt Familial Pulmonary Fibrosis Registry. Ils ont cherché des mutations portant sur hTERT et hTR. Le proposant ( proband en anglais) est le malade qui consulte en premier pour une affection génétique, ce qui donne lieu à l'enquête génétique pour trouver le gène, le mode de transmission, etc.
Les résultats montrent que 6 proposants (8 %) parmi 5 familles affectées sont porteurs de mutations sur hTERT ou hTR. La télomérase mutante a pour effet un raccourcissement des télomères chez les sujets symptomatiques. Ce trait, qui porte sur les télomères, est également observé chez les personnes asymptomatiques. «Ce qui suggère qu'ils sont peut-être à risque de présenter la maladie.»
En revanche, les observateurs ne décèlent par les traits classiques de la dyskératose congénitale dans 5 des 6 familles.
«Le spectre des maladies causées par un raccourcissement des télomères est peut-être plus large que ce que l'on a cru jusqu'ici.» Le sous-groupe des familles porteuses d'une fibrose pulmonaire semble en faire partie.
Un télomère court et dysfonctionnel active une réponse ADN qui peut conduire à une mort cellulaire ou à un arrêt du cycle cellulaire. Cet effet se manifeste cliniquement de préférence dans les tissus et les organes qui ont un turnover important : moelle osseuse, peau, sphère gastro-intestinale, chez des patients et dans des modèles animaux de dyskératose congénitale.
La fibrose pulmonaire est peut-être due, dans ce contexte, à un trouble au niveau de l'épithélium alvéolaire, qui, normalement, fait l'objet d'un constant renouvellement. Lequel est gêné par la limitation des réserves de progéniteurs due aux télomères courts. La lésion de base de la FPI serait donc plus une perte de la cellule alvéolaire qu'un processus de fibrogenèse, tel qu'il apparaît dans les maladies auto-immunes.
L'hypothèse d'un marqueur.
Cette hypothèse rendrait compte du faible succès des traitements modulant les signaux immunitaires ou inflammatoires. Et conduirait plutôt à des stratégies orientées vers la perte des cellules alvéolaires ou bien des réponses locales en relation avec cette perte cellulaire, pour qu'un résultat clinique soit obtenu.
Enfin, on peut envisager que la présence de télomères courts sert de marqueur pour diagnostiquer les patients à risque de présenter un développement clinique de la maladie dans les familles porteuses.
« New England Journal of Medicine », 29 mars 2007, 356 ; 13, pp. 1317-1326.
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