DES TROUBLES de la régulation cérébrale de métaux semblent, selon plusieurs théories, impliqués dans la pathogénie de la maladie d'Alzheimer. Au niveau des synapses glutamatergiques, les ions zinc apparaissent en concentration accrue en position présynaptique et les ions cuivre en postsynaptique, ce qui pourrait précipiter la protéine bêta-amyloïde et induire la formation des oligomères solubles.
Au niveau des plaques, le Cu et le Zn sont concentrés en extra-cellulaire et déficitaires en intracellulaire. De ce fait, les chélateurs traditionnels ne sont pas d'une grande aide.
Le clioquinol augmente le cuivre et le zinc.
Le clioquinol (une 8-hydroxyquinoline) est un chélateur qui transporte les ions métal à travers les membranes cellulaires (ionophore). In vitro et chez des souris transgéniques modèles de maladie d'Alzheimer, il a été montré que le clioquinol augmente le cuivre et le zinc intracellulaires. Il réduit les concentrations de ces ions dans les amas de protéine bêta-amyloïde.
Les études suivantes chez des souris et des humains ont montré que la pénétration du clioquinol dans le cerveau est limitée.
Paul Adlar, Ashley Bush et coll. (du Mental Health Research Institute of Victoria, Australie) ont examiné le potentiel thérapeutique d'une 8-hydroxyquinoline de deuxième génération, nommée PBT2. La synthèse de ce produit est plus facile, il est plus soluble et peut mieux traverser la barrière hémato-méningée. Ce qui a été observé sur deux modèles murins différents de maladie d'Alzheimer. L'un de ces modèles de souris transgénique, présenté dans l'étude, surexprime une protéine précurseur de bêta-amyloïde, par le biais d'une mutation qui cause l'affection chez les humains. L'autre exprime également la délétion de préséniline humaine qui entraîne aussi la maladie.
Les deux types de souris transgéniques présentent des déficits d'apprentissage et de repérage spatial qui accompagnent les accumulations bêta-amyloïdes intracérébrales et la formation des plaques.
Récupérer des performances cognitives.
Le traitement par PBT2 a été donné aux deux types de souris, par voie orale. Une amélioration rapide a été observée. En quelques jours, elles ont récupéré des performances cognitives et sont devenues compétitives avec les souris témoins du même âge. L'apprentissage et la mémoire ont été améliorés, tandis que les accumulations de peptide bêta-amyloïde régressaient, tout comme les charges en protéines tau toxiques.
Les souris non transgéniques qui ont reçu le produit n'ont pas été affectées.
S'il n'est pas exclu que des mécanismes de plusieurs sortes peuvent avoir contribué à cette spectaculaire amélioration, les auteurs pensent que «la capacité importante de PBT2 à transporter les ions Cu et Zn à l'intérieur des cellules affectées participe de l'effet de cette classe de produits potentiellement thérapeutiques».
Les auteurs posent l'hypothèse que les PBT2 capturent les ions métal dans les amas neurotoxiques et forment des complexes redox neutres, ce qui pourrait faciliter la clairance des oligomères amyloïdes.
«Nos résultats encouragent la poursuite des essais avec des composés ciblant les métaux synaptiques.»
Un résultat récent d'une étude clinique de phase IIa chez des patients souffrant de maladie d'Alzheimer a montré une diminution significative du peptide bêta-amyloïde soluble dans le LCR et une amélioration dans deux batteries de tests, dans les trois mois qui ont suivi un traitement par le PBT2.
«La vitesse de récupération des animaux que l'on a observée dans notre étude souligne le caractère réversible des déficits cognitifs qui existent tout au moins dans les modèles de souris de maladie d'Alzheimer.»
« Neuron », 59, 10 juillet 2008, pp.43-55.
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