Grâce à l'arrivée de nouvelles molécules plus ciblées et moins toxiques, la prise en charge du myélome s'est améliorée au cours des dernières années. Trois molécules entrent dans le cadre des thérapies ciblées : le thalidomide, Velcade (bortezomib) et Revimid (un analogue du thalidomide). Elles présentent une activité patente, améliorant la survie et la tolérance. Elles ne sont pas totalement dénuées d'effets secondaires, mais ils sont moins lourds que ceux que produisent les chimiothérapies utilisées antérieurement.
Et ces nouveaux traitements ont aussi un avantage très important : ils permettent une prise en charge en ambulatoire. Ce qui contribue à transformer la qualité de vie des patients. S'ils ne permettent pas encore d'obtenir de guérison, les nouveaux protocoles améliorent la survie. Un objectif de traitement se dessine en conséquence : transformer le myélome en maladie chronique.
Le traitement d'induction après le diagnostic chez les patients de moins de 65 ans reste le même, composé d'une chimiothérapie lourde couplée à une autogreffe, ce qui permet d'obtenir de bonnes rémissions. Les rechutes surviennent ensuite dans les années qui suivent.
A son arrivée, Velcade a été indiqué dans le contrôle des rechutes après l'autogreffe. Après plusieurs lignes de traitement, on a obtenu un taux de 30 % de réponses (de toutes natures). L'association avec la dexaméthasone a apporté une amélioration faisant obtenir jusqu'à 50 % de réponses. C'est pourquoi le produit est presque toujours couplé à un corticoïde à forte dose donné peros.
Une ligne de traitement supplémentaire
Velcade a donc permis de donner une ligne supplémentaire de traitement à des patients qui n'avaient plus beaucoup de perspectives thérapeutiques.
Velcade est très utilisé dans le cadre de la rechute (ce qui correspond à son AMM), avec un temps médian de réévolutivité d'un an.
Un autre avantage réside dans la possibilité de donner le traitement en ambulatoire, dans des structures particulières comme l'HAD.
Actuellement, Velcade est en cours d'étude dans des protocoles d'essai clinique à différentes phases du traitement et en association aux autres produits, le thalidomide et Revimid. Avec des résultats qui semblent déjà intéressants. L'Intergroupe francophone du myélome (IFM), impliqué dans la recherche clinique sur le myélome, a mené un essai clinique comparatif de l'association Velcade + dexaméthasone versus le traitement de référence (VAD : vincristine, adriamycine, dexaméthasone), où plus de 400 patients sont inclus (en France, en Belgique et en Suisse) (protocole IFM 2005-01). D'ores et déjà, on sait que le bras Velcade + dexaméthasone a des taux de réponse améliorés avec une toxicité moindre et que le recueil des cellules souches pour réaliser l'autogreffe n'est pas gêné.
Cette bithérapie n'est pas encore officiellement acceptée en première ligne en France, mais pourrait le devenir. Le traitement VAD est déjà remplacé dans d'autres pays, en particulier aux Etats-Unis, où la première ligne de traitement des sujets jeunes est l'association thalidomide + corticoïdes.
Sur le plan de la tolérance, il faut surveiller le nombre des plaquettes, même si les thrombopénies sévères sont rares en pratique et ne représentent pas un problème limitant. Il convient aussi de donner une prophylaxie par le valacyclovir, car le traitement réactive le virus VZV. Il existe une neurotoxicité périphérique sensitive, responsable de paresthésies des extrémités, mais rapidement réversible, contrairement à ce que l'on observe avec le thalidomide.
Des protocoles testés par l'IFM
Trois autres protocoles cliniques sont également testés par l'IFM. Le 2005-02 teste le traitement d'entretien après autogreffe (Revimid versus placebo). Le 2005-03 teste l'allogreffe chez les patients qui ne sont pas de bons répondeurs après autogreffe. Le 2005-04 est la comparaison thalidomide + corticoïdes versus « VTD » (Velcade + thalidomide + dexaméthasone) pour les rechutes après autogreffe. A propos de ce dernier essai, l'expérience clinique préliminaire montre des résultats encourageants, ce qui peut s'expliquer par le fait que Velcade et le thalidomide induisent l'apoptose par deux voies différentes. Et la neurotoxicité semble acceptable.
Chez les plus de 65 ans, il est difficile de réaliser une autogreffe, compte tenu de la toxicité. Le traitement de référence reste le Melphalan associé à la prednisone. Mais les résultats d'essais font prédire que le thalidomide va bientôt être associé à ce traitement de première ligne. n
L'effort de recherche des laboratoires Pierre Fabre
En 1998, un prix Galien a récompensé les Laboratoires Pierre Fabre pour leur forte implication dans la recherche pharmaceutique.
Depuis la fin des années 1980, les Laboratoires Pierre Fabre se sont distingués par leur volonté d'accentuer et d'accélérer leurs efforts d'investissement dans la recherche. Cette volonté a été notamment concrétisée, dès 1990, par la création du centre de biotechnologie et d'immunologie à Saint-Julien-en-Genevois, puis par celle des centres de développement de Toulouse et de Boulogne-Billancourt, du centre de pharmacocinétique de Castres et du centre de toxicologie de Tours. En 1998, elle a même abouti à l'ouverture d'une unité mixte de recherche sur les substances naturelles, réunissant des chercheurs du Cnrs et de l'institut de recherche Pierre Fabre.
Les activités de recherche des Laboratoires Pierre Fabre couvraient alors quatre principaux domaines : la cancérologie, les maladies cardio-vasculaires, les maladies mentales et du système nerveux et, enfin, l'immunologie.
Parmi les principales molécules originales alors développées par Pierre Fabre à cette époque, on peut citer la vinorelbine (Navelbine), un antimitotique mis au point avec la collaboration du Pr Potier et utilisé dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et du cancer du sein métastatique. On pense aussi au milnacipran (Ixel), un antidépresseur de la famille des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Janssen-Cilag : la synthèse organique et les études de pharmacocinétique clinique
Historiquement, le volet recherche du prix Galien était réservé à des laboratoires français. En 2000, à l'aube d'un nouveau siècle, il a été décerné au centre Janssen-Cilag (Johnson & Johnson), installé en Belgique, honorant «la recherche thérapeutique dans le secteur industriel».
Un centre qui a développé des collaborations dans toute la France, notamment à Paris et avec l'université de Rouen. L'équipe de recherche est d'ailleurs de composition française : Gérard Sanz, Marc Venet, Jean-Claude Levron, Hervé poignet.
Ce centre de recherche Janssen-Cilag est installé à côté de la maison mère, à Beerse. Il est chargé de deux missions. La principale est la synthèse organique, dont s'occupent six équipes, qui produisent environ 30 % des nouvelles molécules du groupe chaque année (par exemple, 3 200 en 1998). La seconde grande activité du groupe est la réalisation d'études de pharmacocinétique clinique.
Les thèmes de recherche couvrent de nombreux champs : oncologie, dermatologie, gastro-entérologie, allergologie, traitement du sida, de la maladie d'Alzheimer.
On a souligné que la partie la plus originale du programme de recherche concerne : d'une part, les inhibiteurs du catabolisme de l'acide rétinoïque, qui présentent un potentiel thérapeutique dans le traitement du psoriasis et en cancérologie ; d'autre part, les inhibiteurs de la farnésyltransférase, doués d'un fort potentiel thérapeutique en oncologie.
«Le centre de recherche Janssen-Cilag a fait la preuve d'une importante activité novatrice par sa maîtrise de la synthèse d'inhibiteurs enzymatiques azolés», avait précisé le Pr Charles-Joël Menkès, lors de la remise du prix.
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