Modulateurs sélectifs des récepteurs stéroïdiens

Des progrès dans la compréhension de leurs mécanismes thérapeutiques

Publié le 22/06/2006

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Congrès de l'International Osteoporosis Foundation(IOF)
2-6 juin 2006 - Toronto

HORMIS LE RALOXIFENE, dont l’évaluation dans l’ostéoporose est en cours, Serm, Sarm et autres Sgrm, pour Selective Estrogen, Androgen ou Glucocorticoid Receptor Modulator, relèvent pour le moment de la recherche. La piste est toutefois extrêmement prometteuse en termes de sélectivité.

Le mode d’action de ces modulateurs sélectifs est en fait une ouverture dans le modèle pharmacologique traditionnel, voulant qu’un ligand soit agoniste, en activant un récepteur et la cascade de signalisation aboutissant à l’expression de certains gènes, ou antagoniste, en induisant des modifications conformationnelles empêchant au contraire l’activation de ce récepteur. Comme l’a expliqué le Pr Donald McDonnell (Duke University) au congrès de l’IOF, les premières constatations contredisant cette vision binaire remontent à 1967, et à la découverte du tamoxifène.

Une action variable selon le contexte.

Certains tests biologiques du composé ont en effet révélé des propriétés paradoxales : par exemple, lors de greffes successives de tumeurs du sein chez la souris, un ralentissement de la croissance tumorale sous tamoxifène a été constaté chez les premiers animaux greffés, suivi d’une dépendance de la croissance tumorale au tamoxifène chez les animaux greffés secondairement. Très tôt, donc, les observations étaient incompatibles avec une activité strictement agoniste ou strictement antagoniste vis-à-vis des récepteurs estrogéniques – et au passage, la qualification d’antiestrogène, longtemps employée, était d’emblée inadéquate.

Si l’on parle aujourd’hui de « modulateurs » pour désigner ces composés, c’est qu’il ne s’agit ni d’antagonistes ni d’agonistes, mais potentiellement des deux, en fonction d’un contexte que l’on commence à comprendre.

Les modifications conformationnelles induites sur les récepteurs estrogéniques par la fixation des Serm ont pu être analysées par cristallographie aux rayons X. Il apparaît que ces modfications ne correspondent pas à un blocage à proprement parler, mais à une ouverture du récepteur à de petites molécules, jouant le rôle de cofacteurs, certaines faisant fonction de coactivateur, d’autres de corépresseur. Ces résultats récents permettent d’expliquer, au moins en partie, la variabilité de l’effet d’un même ligand, vis-à-vis d’un même récepteur en fonction de l’environnement tissulaire.

Reste, évidemment, à trouver le composé doté de la meilleure distribution d’activité vis-à-vis de l’organisme entier.

Plusieurs Serm sont actuellement en cours de développement. Mais si l’on raisonne en termes de screening moléculaire systématique, le travail paraît plus avancé pour les Sarm, pour l’analyse desquels des outils très sophistiqués ont été mis au point. Comme les Serm, les Sarm intéressent non seulement la lutte contre l’ostéoporose, mais aussi la cancérologie, et plus précisement le cancer de la prostate. C’est donc dans des cultures de cellules de cancer prostatique qu’est effectuée la recherche des cofacteurs. La transfection de ces cellules par des phages recombinants permet d’identifier des gènes humains dont l’expression aboutit effectivement à moduler positivement ou négativement l’activité des récepteurs androgéniques. Un test réalisé avec quelque 6000 clones transfectant a ainsi permis d’identifier 398 cofacteurs potentiels – «là où l’on en attendait une vingtaine», précise le Pr McDonnell.

Identifier les cofacteurs.

La complexité des combinaisons est donc sans doute énorme, mais les technologies de screening à haut débit pourraient permettre de définir rapidement des options intéressantes – d’autant que ces recherches disposent des très gros moyens de la cancérologie. Une fois les cofacteurs identifiés, construire rationnellement le meilleur Sarm deviendra un objectif plausible. En fait, parallèlement au travail d’identification des cofacteurs, des composés dotés d’une activité sélective vis-à-vis des récepteurs androgéniques du muscle, de la prostate, du foie et du rein, sont actuellement à l’étude. On note enfin que bien que ces travaux aient clairement des objectifs thérapeutiques, il n’est pas impossible que, au décours d’une étude, on découvre un mécanisme physiopathologique parfaitement ignoré jusqu’ici, qu’il s’agisse) du cancer ou de l’ostéoporose.

BARGOIN Vincent