Nobel : la régulation du cycle cellulaire

Des progrès attendus en histo-embryologie

Publié le 09/10/2001

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Le déroulement correct du cycle cellulaire est contrôlé à différents moments par des points de contrôle. Trois d'entre eux ont été, d'ores et déjà, décrits :
- le point G1 (point R de restriction ou point de départ), qui permet à la cellule de poursuivre son évolution si la période de croissance et si l'environnement cellulaire sont favorables ;
- le point G2 (situé en fin de cette phase), qui contrôle la phase G2 (prophase) avant son entrée dans la phase M. Pour que le point G2 accorde l'autorisation à la cellule de passer en phase M, il faut que la totalité de l'ADN soit répliquée, que l'environnement soit favorable et que la taille de la cellule soit suffisante ;
- le point M, point de contrôle de la métaphase (point de contrôle de la mitose ou point de contrôle de l'assemblage du fuseau), qui permet à la cellule de poursuivre la division si les chromosomes sont parfaitement alignés.

Des protéines contrôlant le cycle

Le franchissement des points de contrôle dépend de l'interaction de plusieurs familles de protéines.
1. Les protéines Cdk (Cyclin-Dependant Protein Kinase), qui appartiennent à une famille d'enzymes qui catalysent des réactions indispensables au parcours complet du cycle cellulaire. Une protéine Cdk n'est active que si elle forme un complexe avec une cycline. La formation d'un tel complexe est régulée positivement par la concentration en cycline et par une phosphorylation induite par CAK (Cdk-Activating Kinase).
2. Les cyclines : leur rôle essentiel est d'activer les protéines Cdk en formant des complexes avec elles. Elles appartiennent à une famille constituée par huit cyclines désignées par des lettres (de A à H). Chacune d'elles possède un mode d'expression unique au cours du cycle (expression cyclique). Une cycline déterminée n'est pas présente pendant toute la durée du cycle : son existence est rythmée par sa synthèse et son hydrolyse au cours de chacun des cycles cellulaires. Par exemple, les cyclines D sont synthétisées en début de la phase G1 et se lient avec Cdk4 et Cdk6. Les complexes cycline D/Cdk4 et cycline D/Cdk6 interviennent dans la progression au cours de la phase G1. Les complexes cycline E/Cdk2 et cycline A/Cdk2 jouent un rôle dans la transition G1/S et le déroulement de la phase S. Enfin, les cyclines A et B - la synthèse de la cycline B débutant pendant la phase S - s'associent à Cdk2 et participent à la transition G2/M. La concentration des cyclines dépend de la régulation de la transcription des gènes qui les codent et de leur dégradation. La dégradation rapide des cyclines A et B est essentielle à la sortie des cellules de la mitose : elle dépend de l'ubiquitine, une enzyme existant dans toutes les cellules eucaryotes. Cependant, toutes les cyclines ne sont pas soumises à l'ubiquitine, celles qui interviennent au cours de la phase G1, par exemple, ne le sont pas.
3. Les protéines CKI (Cyclin Dependant Protein Kinase Inhibitors) peuvent être classées en deux catégories en fonction de leur mode d'action. Les membres de la famille p21 (p21, p27 et p57) inhibent les complexes cycline/Cdk en se liant à eux. En revanche, les membres de la famille p16 (p16, p15, p18 et p19) entrent en compétition avec les cyclines pour la liaison aux Cdk.

Un intérêt majeur en histo-embryologie

Le Pr Jean-François Bernaudin (service d'histo-embryologie, hôpital Tenon, Paris) explique au « Quotidien » que « les découvertes majeures sur la régulation du cycle cellulaire récompensées par le prix Nobel devraient trouver des applications diverses en histologie et en embryologie. Les cyclines, en effet, agissent sur l'embryogenèse et le développement cellulaire. La compréhension de leur expression, variable selon le temps, devrait permettre de mieux appréhender le renouvellement normal des cellules et de mieux comprendre les mécanismes en cause dans l'absence de mitoses de certains tissus tels que le cur ou le système nerveux central. Enfin, l'expression des cyclines pourrait aussi jouer un rôle dans l'apparition de certaines malformations embryologiques ».

Dr Isabelle CATALA