LES RECOMMANDATIONS émises en novembre 2006 par la Haute Autorité de santé (HAS) sur la prise en charge du diabète de type 2 insistent sur la nécessité d'intervenir tôt, de prendre en compte l'ensemble des autres facteurs de risque cardio-vasculaires, et d'intensifier le traitement jusqu'à obtention des objectifs glycémiques, dont témoigne le taux d'HbA1c. Il est recommandé de procéder par étapes : instauration de mesures hygiéno-diététiques, puis si besoin prescription d'une monothérapie (généralement par metformine) ; face à des résultats insuffisants, passage à une bithérapie (le plus souvent metformine + sulfamides hypoglycémiants, éventuellement metformine + glitazone) ; et, enfin, lorsque la bithérapie ne permet pas ou plus de maintenir un taux d'HbA1c inférieur ou égal à 7 %, instauration d'une trithérapie, pour laquelle il existe principalement trois options.
La trithérapie orale.
Une de ces trois possibilités privilégie la voie orale et associe metformine + sulfamide + glitazone. L'avantage de cette approche est sa praticité et sa bonne acceptation par les patients, puisqu'il s'agit d'un traitement oral, avec l'ajout d'un seul comprimé de glitazone (rosiglitazone ou pioglitazone). Autre avantage, la durabilité de l'efficacité des glitazones, comme le suggèrent les résultats de l'étude ADOPT avec la rosiglitazone. Enfin, dans l'étude PROACTIVE, la pioglitazone a montré un certain effet protecteur cardio-vasculaire. En revanche, les glitazones présentent certains inconvénients : fréquentes prises de poids ; augmentation (très faible) du risque de fractures distales chez la femme ; parfois oedèmes des membres inférieurs et rares cas de décompensation d'une insuffisance cardiaque systolique et/ou diastolique.
L'insulinothérapie basale.
Une deuxième option consiste à instaurer une insulinothérapie dite basale, sous la forme d'une injection, le soir, d'une insuline d'action lente ; tout en maintenant la bithérapie orale. L'insulinothérapie basale est le gold standard, première option de la trithérapie dans les recommandations françaises (et proposée dès le stade de la bithérapie dans les guidelines de l'ADA et de l'EASD). C'est le moyen le plus efficace pour faire baisser la glycémie. L'insulinothérapie basale est incontournable chez les patients dont le diabète reste très déséquilibré en bithérapie, c'est-à-dire présentant un taux d'HbA1c > 9 %. Il est bien établi à travers différente études, dont Treat to Target et Lanmet avec l'insuline glargine, qu'une injection, le soir, d'insuline basale , dont la dose est ajustée en fonction des taux de glycémie le matin au réveil, permet d'atteindre l'objectif thérapeutique de 7 % chez plus de la moitié des patients. Chez les autres, l'insulinothérapie devra être intensifiée en ajoutant une ou plusieurs injections préprandiales d'insuline rapide (schéma basal-bolus). L'insuline basale de référence est l'insuline glargine qui bénéficie de la plus longue durée d'action avec peu de variations et donc un risque faible d'hypoglycémies nocturnes. La NPH ou l'insuline détémir peuvent aussi être utilisées dans ce schéma d'insuline basale. La clé du succès est de titrer la dose d'insuline pour avoir une glycémie au réveil aux alentours de 1 g/l.
Les avantages de l'insulinothérapie basale sont sa remarquable efficacité associée à une bonne tolérance (faible risque d'hypoglycémie) et à une bonne acceptation des patients (une seule injection par jour). Les inconvénients sont, surtout, la prise de poids, le risque d'hypoglycémie (même s'il est faible), la réticence de certains patients à « passer à l'insuline » et la nécessité d'une éducation thérapeutique plus renforcée.
Les analogues du GLP-1.
La troisième option, non encore inscrite dans les recommandations car très récente, est la prescription d'un agoniste du GLP-1. Actuellement il en existe un seul sur le marché, l'exénatide (Byetta). Les mimétiques de l'incrétine constituent une nouvelle classe d'antidiabétiques qui imitent les effets bénéfiques des incrétines humaines : stimulation de la sécrétion naturelle de l'insuline en réponse à une hyperglycémie, inhibition de la sécrétion du glucagon après les repas, ralentissement de l'absorption intestinale des aliments et réduction de la prise alimentaire. L'ajout d'exénatide permet une baisse de l'HbA1c de 0,8 % en moyenne. Les points positifs du traitement sont l'absence de besoin de titration et d'adaptation des doses, la perte de poids et le risque très faible d'hypoglycémie. Ses inconvénients sont la voie d'administration injectable, le nombre de prises quotidiennes (actuellement 2 par jour) et la survenue fréquente en début de traitement de troubles digestifs (nausées, vomissements), effets indésirables qui s'estompent après quelques semaines de traitement.
Dès lors, le choix de la trithérapie tiendra compte des avantages et des inconvénients de chaque association thérapeutique.
En pratique, le praticien se fondera sur le taux d'HbA1c. Si celui-ci est supérieur à 9 %, le choix de l'insulinothérapie basale s'impose. S'il est compris entre 8 et 9 %, les trois options évoquées peuvent être discutées en fonction des individus, avec un avantage théorique à l'insulinothérapie basale. Si le taux d'HbA1c est compris entre 7 et 8 %, une trithérapie orale ou l'ajout d'un analogue des GLP-1 sont préférables à l'insuline du fait du risque d'hypoglycémie et de la nécessité d'une éducation thérapeutique que celle-ci engendre. Là encore, le choix sera fait en fonction du patient (poids, état clinique et souhait).
* D'après un entretien avec le Pr Bernard Charbonnel, Hôtel Dieu, Nantes.
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