Des mutations responsables du syndrome d'hyperstimulation ovarienne

Publié le 25/08/2003

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Deux équipes, l'une française et l'autre belge, publient simultanément dans le « New England Journal of Medicine » la découverte de mutations associées à la forme spontanée du syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). Si les mutations mises en évidence par les deux équipe ne sont pas les mêmes, elles sont toutes les deux localisées au niveau du gène codant pour le récepteur de l'hormone de stimulation folliculaire. De plus, elles affectent toutes deux un acide aminé situé dans la partie transmembranaire de la protéine. En outre, elles ont le même effet sur l'activité du récepteur : elles entraînent une modification de la spécificité de liaison du récepteur. Les récepteurs mutés sont en effet non seulement activés par l'hormone de stimulation folliculaire, mais aussi par la gonadotrophine chorionique, même à faible dose. Chez les femmes portant une de ces deux mutations, un niveau normal de gonadotrophine chorionique entraînerait des effets délétères susceptibles de conduire au SHO comparables à ceux que l'on observe chez les femmes exprimant naturellement fortement cette hormone ou recevant une forme exogène dans le cadre d'un traitement de l'infertilité.

Trois soeurs pendant leurs grossesses

Vasseur et coll. (centre hospitalier universitaire d'Angers) ont fait leur découverte après avoir reçu une patiente qui montrait des manifestations typiques de SHO durant la totalité de ses grossesses, sauf une, interrompue avant la sixième semaine. Deux de ses quatre surs avaient également présenté des signes du syndrome au cours de certaines de leurs grossesses. Dans cette famille, l'existence d'une prédisposition génétique au SHO était donc fortement suggérée. Vasseur et coll. ont recherché une mutation associée à la pathologie. Ce travail les a conduits à identifier une mutation présente à l'état hétérozygote chez leur patiente et ses deux surs affectées, mais absentes chez l'une des deux surs non affectées (la quatrième sur n'a pas voulu participer à l'étude) et chez 500 patientes contrôles. Cette mutation est située dans l'exon 10 du gène codant pour le récepteur à l'hormone de stimulation folliculaire. Elle conduit à la modification de l'acide aminé 449, localisé dans le troisième segment transmembranaire de la protéine.
Parallèlement, Smits et coll. (université libre de Bruxelles) ont identifié une autre mutation du gène du récepteur à l'hormone de stimulation folliculaire chez une patiente ayant souffert du SHO au cours de ses quatre grossesses. La mutation, portée à l'état hétérozygote par cette femme et absente chez 100 contrôles, touche l'acide aminé 567, situé dans l'extrémité cytoplasmique du sixième segment transmembranaire du récepteur.

Gonadotrophine chorionique

Les deux équipes ont poursuivi leurs travaux en testant, in vitro, l'activité des récepteurs mutants. Dans les deux cas, la réponse à l'hormone de stimulation folliculaire n'est pas affectée par la mutation du récepteur. En revanche, alors que les récepteurs sauvages deviennent actifs en présence de gonadotrophine chorionique uniquement si cette hormone est présente à une très forte concentration, une concentration basale suffit à activer les récepteurs mutants. De même, le récepteur mutant découvert par Smits et coll. - mais ni celui mis en évidence par Vasseur et coll. ni le récepteur sauvage - peut être activé par la tyrotrophine. Les deux récepteurs mutants ont donc perdu leur spécificité pour leur ligand naturel. Ce résultat est surprenant car les mutations identifiées par l'une et l'autre des deux équipes ne sont pas situées dans la partie du récepteur qui interagit avec le ligand.
Quoi qu'il en soit, ces mutations et les conséquences qu'elles entraînent permettent de proposer une explication à la prédisposition génétique de certaines femmes au SHO : même si elles expriment un niveau normal de gonadotrophine chorionique, cette hormone conduit chez elles à une activation anormale du récepteur à l'hormone de stimulation folliculaire, comme chez les femmes surexprimant cette hormone ou en ayant reçu une forte dose au cours d'un traitement.

C. Vasseur et coll. et G. Smits, « N Engl J Med » du 21 août 2003, pp. 753-759 et 760-766.

Elodie BIET