UN AUTRE CHAMP d'action de l'alpha 1-antitrypsine (AAT) est suggéré par une seconde étude publiée dans les « Proceedings » de l'Académie des sciences américaine. Il s'agit de favoriser la tolérance des greffes d'îlots de cellules bêta, proposée chez les diabétiques. Si le travail a été mené chez la souris, ses conclusions sont porteuses d'espoir chez l'humain. L'enzyme est déjà utilisée en clinique (au cours des carences en alpha 1-antitrypsine), sa sécurité d'emploi à long terme est donc connue.
L'un des problèmes majeurs rencontrés au cours de la greffe d'îlots pancréatiques est la perte progressive de fonctionnalité des greffons. À cinq ans, le taux d'îlots survivants demeure restreint. Ce déclin est associé à une réaction inflammatoire, qui ne peut être traitée par corticoïdes du fait de leur action « diabétogène ». La masse du greffon décline avant même une reconnaissance antigénique. À mesure que les lésions s'accroissent, les îlots nécrotiques déclenchent des processus métaboliques incluant la production de cytokines et de chimiokines.
C'est dans ce contexte que l'équipe internationale de Charles A. Dinarello (Denver) a testé l'action anti-inflammatoire de l'alpha 1-antitrypsine, un inhibiteur de protéase, chez la souris diabétique.
Les rongeurs ont bénéficié d'une allogreffe d'îlots pancréatiques. La transplantation a été encadrée d'injections d'AAT humaine. Une dose en préconditionnement, puis tous les trois jours pendant au moins deux semaines.
Moindre infiltration de macrophages.
Dans les premiers jours de la greffe, les îlots ont montré une viabilité plus élevée ainsi qu'une moindre infiltration de macrophages. L'administration de l'enzyme avant le 3e jour de la greffe semble capitale dans la survie des greffons. L'infiltration cellulaire des îlots durant cette période est bloquée de façon dose- dépendante. «Ces données suggèrent que l'immunogénicité des îlots implantés est considérablement réduite par l'AAT humaine», écrivent les auteurs.
Au bout de quatorze jours de traitement, les souris restent normoglycémiques. Alors que le traitement a cessé, les îlots demeurent fonctionnels à 120 jours. Dans un second temps, les greffons ont été retirés, puis une nouvelle transplantation a été réalisée. Les souris ont toléré les îlots issus de la même souche, mais ont rejeté ceux d'une autre souche. Ce qui indique qu'une «tolérance immune spécifique a été induite».
Cette tolérance résulte, notamment, d'un équilibre délicat entre les cellules T effectrices et les cellules T régulatrices (Treg) protectrices. Ce processus implique la présence d'une activité IL2 interrompue. De fait, le travail montre qu'elle persiste tout au long du traitement. Enfin, diverses manipulations ont permis à l'équipe de confirmer que l'action de l'AAT n'était pas acquise par le biais de son activité proapoptotique. Il s'agit bien d'un effet positif d'origine anti-inflammatoire.
«Nous suggérons donc que des tests avec l'AAT soient envisagés dans la transplantation d'îlots chez l'humain», concluent les chercheurs.
« Proceedings of the National Academy of Sciences », édition avancée en ligne.
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