Des gènes de l'ostéoporose sont mis en évidence

L'OSTÉOPOROSE a une forte composante génétique. La notion d'antécédents familiaux figure parmi les facteurs de risque les plus puissants, pour cette maladie qui en comporte de nombreux autres. Comme toutes les maladies polygéniques, l'ostéoporose est sous l'influence de l'altération de nombreux gènes, dont chacun apporte sa petite contribution. Deux équipes publient dans des grands journaux scientifiques l'aboutissement de leurs recherches, qui confirment ou révèlent des gènes influant sur la densité minérale osseuse, la survenue de l'ostéoporose et le risque fracturaire. La densité minérale osseuse est utilisée comme phénotype de substitution, car c'est un trait à la fois hautement héritable et un indicateur mesurable prédictif du risque de fracture.

En criblant le génome entier.

Tim Spector, Brent Richards et coll. (Londres et Amsterdam)* ont réalisé une étude d'association génétique en criblant le génome entier, pour déterminer les loci susceptibles d'influer sur la densité minérale osseuse. Une originalité du travail est que le groupe étudié consiste en 2 094 femmes recrutées dans la cohorte britannique des jumeaux, la « TwinsUK discovery cohort ». Ils ont identifié des SNPs (single nucleotide polymorphisms) qui pourraient être responsables d'un accroissement du risque d'ostéoporose à partir d'un total de 314 075 possibilités.

Pour confirmation, ils ont ensuite testé les SNPs chez 6 463 personnes incluses dans trois autres études européennes (aux Pays-Bas et au Royaume-Uni).

Ils décèlent ainsi une association entre deux loci et la densité minérale osseuse. Sur le chromosome 11, où le SNP est situé sur le gène de la LRP5 (lipoprotein-receptor-related protein). Un variant est associé à une réduction de la densité minérale osseuse et à une augmentation de 30 % des risques à la fois de l'ostéoporose et des fractures ostéoporotiques. Sur le chromosome 8, le SNP est contigu au gène de l'ostéoprotégérine (OPG). Là, un variant réduit la densité minérale osseuse et augmente le risque d'ostéoporose de 20 %. Il augmente de 22 % chez les femmes qui ont ces deux allèles à risque et le risque de fracture s'accroît de 30 %.

«Ces deux gènes représentent des cibles importantes pour des traitements et des médicaments sont déjà en développement», précisent les auteurs. Ils ajoutent à cela que ces allèles «peuvent être mesurés très précisément et sans biais, des années avant l'âge des fractures ostéoporotiques, ce qui donnerait du temps pour mettre en place des mesures préventives».

Analyses de liaison et études d'association.

Pour leur part, Unnur Styrkarsdottir et coll. (Islande)** ont utilisé deux types d'approche : des analyses de liaison et des études d'association avec la densité minérale osseuse, chez 5 861 Islandais, avec un test de confirmation pour 74 loci suspectés dans des cohortes danoises, islandaises et australiennes (7 925 personnes).

Ils identifient des variants dans cinq régions du génome. Trois régions sont proches de gènes déjà connus pour être impliqués dans la biologie de l'os. Il s'agit du gène RANKL en 13q14 (receptor activator of nuclear factor KB ligand gene), du gène de l'ostéoprotégérine en 8q24 (OPG) et du gène ESR en 6q25 (estrogen receptor 1gene).

Deux nouveaux loci sont identifiés. L'un est ZBTB40-WNT4, en 1p36 (proche d'un complexe zinc) et l'autre, en 6p21, dans une région du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).

«Nous avons découvert des variants associés de manière consistante à la densité minérale osseuse et à des fractures consécutives à des traumatismes mineurs. Ces variants pris isolément ne peuvent être utilisés pour prédire un risque clinique chez des individus. Mais ils offrent des perspectives pour comprendre les voies biochimiques de l'ostéoporose», concluent les auteurs.

* « The Lancet », publié en ligne le 29 avril 2008. ** « The New England Journal of Medicine », édition en ligne avancée.