Des facteurs de coagulation participeraient à l'angiogenèse

De notre correspondante à New York

« C ETTE découverte souligne l'importance de la thrombine et de ses récepteurs dans l'angiogenèse, non seulement chez l'embryon mais aussi chez l'adulte, dont l'angiogenèse intervient dans bon nombre d'affections comme le cancer et l'insuffisance coronarienne », note dans « Science » le Dr Peter Carmeliet (université de Leuven, Belgique), un commentateur extérieur de l'étude.

Pour que les vaisseaux sanguins apportent l'oxygène aux tissus éloignés, il est crucial qu'ils restent intacts. Ainsi, lorsqu'un vaisseau est blessé, l'hémorragie est tout de suite arrêtée par les facteurs de la coagulation qui forment un caillot composé de filaments de fibrine entourant des agrégats de plaquettes. C'est la thrombine qui déclenche la formation de fibrine et l'activation des plaquettes. Les plaquettes sont activées lorsque la thrombine se lie à plusieurs récepteurs PAR à la surface des plaquettes.
Un de ces récepteurs PAR, PAR1, n'est pas exprimé à la surface des plaquettes des souris, et pourtant la moitié des embryons de souris déficients en PAR1 (knock-out en gène PAR1) meurent d'hémorragie en de multiples endroits. Pourquoi ?
Une équipe, dirigée par le Dr Shaun Coughlin (université de San Francisco, Californie), a cherché à savoir pourquoi. Ils ont constaté tout d'abord que PAR1 est exprimé chez les souris embryonnaires sur les cellules endothéliales qui bordent les vaisseaux, ainsi que dans l'endocarde.
Puis ils ont examiné si la perte de la fonction PAR1 dans les cellules endothéliales est la cause de l'hémorragie fatale des souris knock-out en PAR1. Pour cela, ils ont créé une souris transgénique knock-out en PAR1 qui n'exprime PAR1 que dans les cellules endothéliales. Ces souris transgéniques ne meurent pas pendant la gestation. La cause du décès est donc bien la perte de la fonction PAR1 dans les cellules endothéliales.
Les chercheurs démontrent que la perte de PAR1 n'empêche pas vraiment la formation des vaisseaux, mais elle entrave la stabilisation et la maturation des nouveaux vaisseaux en élaboration, causant de ce fait une fragilité anormale des parois vasculaires qui sont parsemées de brèches.
« Le signal PAR1 pourrait contribuer au développement vasculaire en régulant la forme des cellules endothéliales, la migration, la prolifération, et/ou des interactions avec les cellules périvasculaires et la matrice extracellulaire », proposent les chercheurs. Il est à noter que, outre la thrombine, le complexe facteur tissulaire/facteur VIIa/facteur Xa active aussi le signal PAR1.

Le cancer et l'ischémie cardiaque

Il reste à savoir dans quelle mesure ces découvertes chez l'embryon peuvent être extrapolées à l'adulte, chez lequel l'angiogenèse intervient dans de nombreuses affections comme le cancer et l'ischémie cardiaque. « Il y a de fortes chances que les facteurs de coagulation contribuent à l'angiogenèse pathologique », note le Dr Carmeliet. « Les facteurs de coagulation et les récepteurs PAR pourraient bien devenir une cible pour développer des médicaments pro- ou anti-angiogéniques », observe le Dr Carmeliet. « La formation de vaisseaux stables avec des agonistes PAR pourrait améliorer la perfusion des tissus ischémiés, tandis que la déstabilisation des vaisseaux grâce à des antagonistes PAR pourraient peut-être supprimer la croissance de la tumeur. »

« Science », 31 août 2001, pp. 1 666 et 1 602