De notre correspondante
à New York
L' ANNEE dernière, une équipe INSERM de l'hôpital Necker - Enfants-Malades de Paris, dirigée par le Pr Alain Fischer, annonçait le premier succès documenté d'une thérapie génique pour une forme rare de déficit immunitaire combiné sévère. La même équipe, dirigée par de Villartay, Fischer et coll., a maintenant découvert un nouveau gène responsable, lorsqu'il est muté, d'un déficit immunitaire combiné sévère associé à une radiosensibilité accrue.
On sait que la recombinaison V(D)J représente un point crucial dans le développement du système immunitaire, et que, chez l'animal, une anomalie génétique des facteurs intervenant dans ce processus entraîne un arrêt précoce de la maturation des lymphocytes T et B. Chaque lymphocyte T ou B est conduit à exprimer des récepteurs de surface spécifiques pour l'antigène. Ces récepteurs sont des molécules d'immunoglobulines pour les lymphocytes B et des molécules TCR pour les lymphocytes T.
V pour variable, D pour diversité et J pour jonction
Les régions de ces récepteurs qui reconnaissent l'antigène sont hautement polymorphes et sont composées de segments de gènes V (pour variable), D (pour diversité), et J (pour jonction) qui subissent un réarrangement avant leur expression par un mécanisme appelé recombinaison V(D)J. C'est ce processus de recombinaison V(D)J qui assure la diversité des gènes codant pour les récepteurs de l'antigène. La recombinaison V(D)J peut être divisée grossièrement en trois étapes.
Trois étapes
Dans la première étape, les protéines RAG1 et RAG2 commencent le processus de réarrangement par la reconnaissance des SSR - les séquences de signal de recombinaison qui encadrent chaque segment V, D, et J - et l'introduction d'une cassure double brin d'ADN. L'étape suivante consiste à reconnaître et signaler la lésion ADN à la machinerie de réparation d'ADN qui existe dans toutes les cellules. Dans la troisième étape, la machinerie de réparation d'ADN relie les deux brins cassés. Dans 20 % des déficits immunitaires combinés sévères, il existe une absence quasi complète des lymphocytes T et B, absence qui est associée à un défaut du processus de recombinaison V(D)J. Ces DICS-T-B sont transmis de façon autosomique récessive, et les nourrissons affectés survivent rarement au-delà d'un an sans traitement, en raison de multiples infections. La greffe de cellules souches allogéniques peut corriger cet immunodéficit.
Des mutations dans les gènes RAG1 ou RAG2 sont responsables de certains cas de DICS-T-B. D'autres patients ont un déficit immunitaire combiné sévère T et B associé à une sensibilité accrue aux rayonnements ionisants dans les cellules de la moelle osseuse et dans les fibroblastes de la peau. on pensait donc que ces patients pourraient avoir un défaut de la réparation d'ADN. Mochous, de Villartay et coll. ont étudié 13 patients issus de 11 familles affectées de DICS-T-B avec radiosensibilité et ont réussi, l'année dernière, à localiser le locus correspondant à cette atteinte sur le bras court du chromosome 10.
Artemis
Les chercheurs ont maintenant identifié et cloné le gène, qu'ils ont nommé Artemis. Huit mutations différentes du gène ont été trouvées dans les 11 familles. Lorsque le gène Artemis normal est transfecté dans les fibroblastes des patients, le défaut de la recombinaison V(D)J est corrigé. La protéine Artemis qui appartient à la superfamille des métallo-bêtalactamase représente donc un nouveau facteur intervenant dans la réparation d'ADN mise en jeu au cours de la recombinaison V(D)J.
« Cell » du 20 avril 2001, p. 177.
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