Un travail de biologie fondamentale, publié dans « Nature », pourrait permettre de mieux comprendre l'anorexie, mais aussi la résistance à l'insuline induite par l'obésité.
La leptine, hormone dérivée des adipocytes, est un régulateur hormonal clef de l'équilibre énergétique. Elle agit notamment sur les neurones hypothalamiques et réduit la prise alimentaire, selon un processus incomplètement élucidé. Des biologistes de Seattle, Kevin D. Niswender et coll., l'éclaircissent pour une part.
On avait déjà montré, in vitro, que l'administration de leptine chez des rats active l'enzyme PI(3)K (phosphatidylinositol-3-OH-kinase) au niveau des cellules autres que nerveuses. On savait également que la leptine active le facteur de transcription STAT3. Les auteurs ont voulu savoir si la leptine agit sur la PI(3)K et sur STAT3 au niveau hypothalamique. Ils ont recherché son effet après administration systémique, chez des rats Wistar mâles. Comme antérieurement, ils ont observé une tyrosine-phosphorylation rapide de STAT3 associée à une augmentation de l'activité de PI(3)K.
Inhibiteurs pharmacologiques de l'activité de PI(3)K
Ensuite, ils montrent que l'administration thalamique d'inhibiteurs pharmacologiques de l'activité de PI(3)K bloquent l'activité de la leptine et empêchent la diminution de la prise alimentaire. Les auteurs prouvent ainsi que l'inhibition de la leptine sur la prise alimentaire passe par l'activité de l'enzyme PI(3)K au niveau hypothalamique, car cet effet n'apparaît pas lorsque les inhibiteurs de la PI(3)K sont appliqués.
Les peptides de la mélanocortine réduisent aussi la prise alimentaire, mais en suivant une voie différente, qui implique l'AMP cyclique et la protéine kinase A. Les auteurs le confirment, montrant que l'effet anorexiant de la leptine ne s'exprime pas par ce mécanisme et que la mélanocortine n'agit pas sur l'enzyme PI(3)K. « Nos résultats sont concordants avec un modèle dans lequel la leptine est liée à son récepteur cellulaire et stimule les voies de transduction du signal intracellulaire de manière identique au niveau des neurones et des cellules non neuronales. »
L'insuline et la leptine
Par ailleurs, l'insuline a une action sur l'hypothalamus dans la régulation du métabolisme des graisses. Il n'est pas exclu, d'après ces résultats, que l'insuline et la leptine activent toutes deux les voies du signal PI(3)K. Un certain chevauchement de ces activités permettrait de mieux comprendre le développement de la résistance hypothalamique à la leptine, qui est associée à des obésités.
L'activation de la PI(3)K stimulée par l'insuline est altérée au niveau des tissus périphériques d'individus obèses. Cela peut contribuer à la pathogénie de la résistance à l'insuline induite par l'obésité. Si, comme le suggèrent ces résultats, le mécanisme utilisé par la leptine pour la réduction de la prise alimentaire dépend de la PI(3)K, un défaut d'action de la PI(3)K hypothalamique lié à l'insuline peut réduire la capacité de la leptine à produire une perte de poids chez les rongeurs obèses. L'explication est cohérente également chez les humains.
« Nature », vol. 413, 25 octobre 2001, pp. 794-795.
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