Nommé PCSK9, le nouveau gène de l'hypercholestérolémie familiale identifié est associé à la synthèse d'une enzyme jusque-là inconnue, appartenant à la famille des « subtilases ». Cette enzyme - NARC-1 (Neural Apoptosis Regulated Convertase 1) - est exprimée principalement dans le foie et joue un rôle dans la régulation de la cholestérolémie sanguine.
Ces nouvelles connaissances vont permettre de s'intéresser à un pan du métabolisme du cholestérol inexploré jusque-là. Tout en sachant que la compréhension des mécanismes biologiques est utile pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, afin de réduire les hypercholestérolémies et prévenir l'athérosclérose.
Le travail a été réalisé par l'association de compétences diverses, allant du diagnostic à la recherche clinique en passant par la recherche fondamentale. L'équipe du Dr Catherine Boileau qui fédère la recherche, travaille depuis longtemps sur les hypercholestérolémies familiales monogéniques.
Maladie monogénique familiale
On distingue la mutation d'un gène qui donne une maladie monogénique familiale, et les variants, qui correspondent à une altération du gène entraînant une variation de la protéine, qui s'associant à des variants d'autres gènes et à des facteurs d'environnement entraîne la maladie (maladie polygénique, non familiale).
L'étude des maladies monogéniques rares apporte donc des éléments de compréhension potentiels pour des maladies fréquentes (comme l'HTA, le diabète, l'athérosclérose).
Dans le domaine du cholestérol, les découvertes ont commencé avec Goldstein et Brown, qui ont identifié les hypercholestérolémies familiales dues à une anomalie du récepteur captant les particules LDL (gène LDLR). Ce qui a permis de comprendre le rôle de l'HMG-CoA réductase dans la régulation du métabolisme du cholestérol et de développer des inhibiteurs (statines).
Ensuite, une équipe de San Francisco a mis au jour des mutations du gène du récepteur des apo B (gène APOB, correspondant à des formes moins sévères d'hypercholestérolémies).
C. Boileau et coll. ont travaillé chez des familles souffrant d'une hypercholestérolémie sans rapport avec ces mutations, pour identifier un nouveau gène par cartographie génétique d'abord, puis par clonage positionnel ensuite.
En 1999, est publiée la première étape du travail de l'équipe qui a localisé sur le chromosome 1 un troisième gène. Il aura ensuite fallu deux ans pour que le séquençage soit réalisé. Le gène PCSK9 vient d'être identifié (en collaboration avec l'équipe de Jean Weissenbach). Il s'agit d'un gros travail, réalisé en l'absence d'indices, sur une dizaine de gènes candidats pour le métabolisme des lipides.
Une protéine qui s'exprime dans le foie
Cette trouvaille « révèle un partenaire inconnu et nouveau du métabolisme du cholestérol », commente le Dr Catherine Boileau. Il code pour une protéine qui s'exprime à un haut niveau dans le foie. Mais il reste à découvrir maintenant où elle intervient dans la cascade des événements métaboliques, ainsi que sa cible. Un modèle de souris est en développement, en collaboration avec l'équipe de Montréal, ce qui permet de disposer d'un moyen d'étude. Il reste maintenant à connaître le poids des variants de ce gène dans les formes polygéniques. Cela va être permis par des études d'association type cas témoins.
« Nous avions montré dans l'ensemble des hypercholestérolémies familiales, que 65 % sont dues à une mutation du récepteur à LDL, 15 % à une mutation portant sur l'apo B et 30 % à d'autres gènes non connus. Le gène PCSK9 appartient à ce dernier groupe. De plus, nous avons localisé un gène sur le chromosome 16, mais il n'est pas encore identifié », indique Catherine Boileau.
* Propos recueillis auprès du Dr Catherine Boileau, unité INSERM 383, « Génétique chromosome et cancer ».
Etude publiée dans « Nature Genetics » : http://www.nature.com.
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