La polykystose rénale dans sa forme autosomique dominante est la plus fréquente des maladies rénales héréditaires. Il s’agit d’une maladie systémique susceptible d’atteindre de nombreux organes. L’anomalie caractéristique constante est le développement kystique de certains segments du néphron, aboutissant, à l’âge adulte, à la formation de gros reins polykystiques.
Deux gènes impliqués.
Avec une prévalence de 1/1 000, la polykystose rénale autosomique dominante est plus répandue dans le monde que l’hémophilie, la myopathie de Duchesne ou la mucoviscidose. Aucun traitement spécifique n’existe encore, la majorité des patients dont les reins ne fonctionnent plus doivent être traités par dialyse ou bénéficier d’une transplantation rénale.
La polykystose rénale est une maladie monogénique, multiallélique. Deux gènes sont impliqués : PKD1 situé sur le chromosome 16, responsable de 85 % des cas, et PKD2 situé sur le chromosome 4, responsable de 15 % des cas.
Le mode de transmission autosomique dominant fait que le risque de transmission à chaque génération est de 50 % quel que que soit le sexe ; la pénétrance de la maladie est quasi complète, il y a peu de mutations denovo.
La physiopathologie de la polykystose n’est pas totalement élucidée. On sait que plusieurs facteurs contribuent au développement d’un kyste : une prolifération anormale des cellules épithéliales du kyste, une sécrétion de fluide anormale à l’intérieur du kyste et un remaniement de la matrice autour des kystes. Les gènes PKD1 et PKD2 codent pour des protéines nommées polycystines (PKD1 pour la polycystine 1, PKD2 pour la polycystine 2) qui font fonction de canal à cations perméable au calcium à la surface de la membrane cellulaire et dans le réticulum endoplasmique pour PC2. Ces protéines transmembranaires sont également situées au niveau des cils primaires des cellules épithéliales rénales, ces cils se comportent comme des capteurs mécano-sensoriels au flux urinaire et sont capables de transmettre aux cellules tubulaires des signaux concernant le flux tubulaire. En réponse à un flux liquidien, les polycystines augmentent l’influx calcique local et envoient des signaux qui, via un programme génétique, vont freiner la prolifération des cellules au moment du développement et peut-être après une agression tubulaire.
Des travaux récents ont montré que, lors du développement, la phase d’allongement des tubules et leur orientation dans l’espace dépend de la polarité planaire des cellules qui oriente la mitose. Les cellules qui forment les tubules se divisent de façon très coordonnée selon l’axe tubulaire, ce qui permet aux tubules de s’allonger en conservant un diamètre constant. Lorsqu’il y a des mutations des gènes PKD1 et PKD2, que les polycystines sont anormales ou absentes, cette coordination sera perdue et l’organisation de la polarité planétaire deviendra anarchique. Cette perturbation du processus de division cellulaire orientée pourrait expliquer l’origine de la dilatation tubulaire et de la formation des kystes.
Plusieurs essais en cours.
Aujourd’hui, il n’existe pas de traitement spécifique de la maladie, mais des essais thérapeutiques viennent de commencer avec des approches différentes.
La première approche est celle des antagonistes des récepteurs de la vasopressine, médicaments développés depuis environ dix ans comme aquarétiques dans l’hyponatrémie associée à l’insuffisance cardiaque décompensée, la cirrhose hépatique décompensée et dans le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique. Le recours à ces molécules s’explique par le fait que les cellules des kystes sécrètent trop d’AMP cyclique ; or beaucoup de kystes se développent au niveau du canal collecteur du rein, segment riche en récepteurs à la vasopressine. Lorsque la vasopressine se lie à ses récepteurs, elle entraîne une augmentation d’AMP cyclique dans le rein, laquelle augmente, outre la production d’aquaporine 2 nécessaire à l’action antidiurétique, la prolifération cellulaire et la sécrétion de chlore, deux mécanismes impliqués dans le développement des kystes, d’où l’intérêt du blocage de ces deux voies par le biais du blocage des récepteurs à la vasopressine. Les résultats obtenus sur des modèles animaux de polykystose rénale sont spectaculaires : ralentissement de la croissance des kystes, diminution de la prolifération, de la fibrose, réduction du volume des reins et de l’urée plasmatique.
Une grande étude internationale d’une durée de trois ans commence chez les patients atteints de polykystose rénale pour évaluer l’efficacité de ce premier traitement spécifique, avec, comme critère principal, la mesure du volume des reins par IRM tous les ans.
La deuxième voie est celle des analogues de la somatostatine (qui inhibent la production d’AMPc), dont l’efficacité a été évaluée dans une étude italienne préliminaire en cross-over sur six mois avec, comme critère principal, l’augmentation du volume rénal par scanner. Les résultats mettent en évidence une croissance moins rapide des reins sous somatostatine (injection d’une forme retard tous les mois).
La troisième voie est celle du sirolimus, immunosuppresseur indiqué en prévention du rejet d’organe après transplantation. Le sirolimus inhibe la mTOR (mammalian Rarget Of Rapamycine), kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire et à la synthèse protidique, ce qui entraîne un blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Il a été testé avec succès dans quatre modèles murins de polykystose. Un essai clinique se met en place en Allemagne. Ainsi, les progrès spectaculaires réalisés en recherche fondamentale ces dernières années permettent à présent d’entrevoir un espoir thérapeutique pour cette maladie rénale jusque-là incurable.
* Hôpital Necker - Enfants-Malades, Paris.
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