PARMI les facteurs génétiques impliqués dans la genèse des anomalies du développement qui affectent le tube neural, certains codent pour des protéines jouant un rôle dans le métabolisme des folates et de l'homocystéine. Il a été suggéré que d'autres pourraient correspondre à des enzymes qui participent à l'organisation spatio-temporelle du développement embryonnaire. Cette hypothèse est renforcée par le fait qu'il existe des souris atteintes de cranio-rachischisis chez lesquelles la malformation congénitale est associée à une mutation de Vangl2.
Le gène Vangl2 est nécessaire à l'établissement de la polarité cellulaire lors du développement de la mouche et exprimé au cours du développement du tube neural de la souris. Kibar et coll. ont voulu savoir si l'altération de sa séquence pouvait être impliquée dans les défauts du tube neural observés chez l'humain. Dans ce but, ils ont analysé la séquence de VANGL2 et d'un gène apparenté, VANGL1, chez 137 patients atteints de dysraphisme spinal, 7 foetus présentant un cranio-rachischisis (obtenus à l'hôpital Necker - Enfants-Malades, Paris) et 171 témoins sains non apparentés. Parmi les 137 patients étudiés, treize présentaient une histoire familiale indiquant la présence de facteurs héréditaires prédisposant au dysraphisme spinal.
L'analyse génétique a permis d'identifier 3 patients présentant des mutations faux-sens du gène VANGL1 à l'état hétérozygote. Aucune mutation de ce type n'a pu être isolée dans le génome des sujets témoins.
Une fillette de 10 ans.
La première mutation mise en évidence chez une fillette âgée de 10 ans souffrant d'une forme sévère de régression caudale avec lipomyéloschisis, malformation anorectale et hydromyélie. Cette mutation correspond à une substitution d'une valine par une isoleucine à la position 239 (V239I). Elle a été retrouvée, toujours à l'état hétérozygote chez la mère et le frère de la fillette, mais elle est absente du génome des grands-parents maternels. La mutation semble donc être apparue dans la lignée germinale d'un des grands-parents maternels. La mère ne montre aucun signe clinique évoquant une anomalie du tube neural, mais le frère présente des sinus dermiques. La mutation aurait donc une pénétrance variable et incomplète.
La seconde mutation, une substitution d'une glutamine par une arginine à la position 274, a été identifiée chez une jeune femme de 19 ans atteinte d'un myéloméningocèle, hydrocéphale et présentant un pied bot. Cette mutation a été retrouvée chez la mère de la patiente, elle-même atteinte d'une non-fermeture vertébrale.
La troisième et dernière mutation, la substitution d'une méthionine par une thréonine à la position 328, a été isolée chez une patiente de 21 ans souffrant d'une forme sporadique de myéloméningocèle accompagnée de diverses malformations.
Une expérience de biochimie a révélé que la première de ces trois mutation aboutit à la synthèse d'une protéine incapable d'interagir avec ses partenaires naturels, les protéines Dvl1, 2 et 3, entraînant probablement ainsi une perte de fonction.
La conséquence biologique des deux autres mutations reste à élucider.
Kibar Z et coll. « N Engl J Med » du 5 avril 2007, pp. 1432-1436.
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