La session des journées d'enseignement supérieur de neurologie sur les mouvements anormaux et maladie de Parkinson a notamment permis de préciser les bases rationnelles des nouveaux médicaments utilisés dans le traitement des troubles du mouvement.
Pour la gestion thérapeutique de la maladie de Parkinson, on dispose de divers médicaments, dopaminergiques et non dopaminergiques. La L-dopa est le médicament le plus efficace sur la symptomatologie parkinsonienne, mais elle est responsable de complications motrices (fluctuations motrices et dyskinésies) pour lesquelles l'hypothèse d'une neurotoxicité est évoquée. In vivo et à forte posologie de L-dopa, il a été montré une toxicité sur les cellules nerveuses. En clinique, on dispose de très peu d'études concernant la neurotoxicité de la L-dopa. En 2004, une étude (Fahn et coll.) a comparé deux groupes de patients parkinsoniens traités soit par L-dopa à faible dose, soit par placebo, pendant 40 semaines. Après l'arrêt du traitement, les patients qui avaient reçu la L-dopa restaient améliorés et il n'a pas été mis en évidence d'aggravation neurologique en rapport avec une éventuelle neurotoxicité de ce médicament. Cette étude est toutefois limitée par le délai de suivi de ces patients qui ne permet pas d'éliminer un effet délétère de la L-dopa au long cours. Les agonistes dopaminergiques, deuxième classe thérapeutique utilisée dans la maladie de Parkinson, sont responsables de moins de complications motrices, mais engendrent des effets indésirables, notamment centraux. Les effets périphériques de type digestif ou tensionnels sont en général bien contrôlés par un titrage lent et l'administration de dompéridone. Les effets centraux, qui sont dose-dépendants, doivent être systématiquement recherchés à l'interrogatoire lors du suivi des patients traités par agoniste dopaminergique qui doivent être informés de leur possible survenue. Ils correspondent au syndrome de dysrégulation dopaminergique, qui serait le reflet d'une hyperactivation dopaminergique des boucles non motrices (associatives et limbiques) des ganglions de la base. Parmi ces effets, on retrouve la psychose hallucinatoire chronique avec « le syndrome de l'ange gardien », qui toucherait un patient sur deux après plusieurs années de traitement, les compulsions d'achats et de grignotage, une hypersexualité, une hyperactivité souvent répétitive et stérile ( punding), une agressivité avec intolérance à la frustration, des épisodes de manies ou d'hypomanies. A cela s'ajoutent une somnolence diurne, une insomnie nocturne, une augmentation de la créativité artistique. Le contrôle de ces symptômes repose sur une réduction des doses d'agonistes dopaminergiques, voire leur arrêt dans certains cas, et l'association de L-dopa, ou encore l'addition d'un inhibiteur de la Comt (cathécol-O-méthyltransférase). L'hypothèse de la neuroprotection des agonistes dopaminergiques, souvent avancé, ne repose à l'heure actuelle que sur des études d'imagerie fonctionnelle.
En pratique, on commence, en fonction de l'âge, soit par un traitement par L-dopa, soit par un traitement par agoniste dopaminergique. Après cinq ans en moyenne, on a recours à l'association des deux traitements ; les agonistes dopaminergiques, non ergotés de préférence (piribédil, ropinirole, pramipexole et bientôt la rotigotine par voie percutanée), sont prescrits à faible dose et la L-dopa à dose modérée et fractionnée. Rappelons l'intérêt des perfusions continues d'apomorphine sous-cutanées ou de L-dopa intra-jéjunales aux stades des complications motrices sévères.
Pour les mouvements anormaux non parkinsoniens, on retrouve les médicaments antidyskinétiques, indiqués notamment dans les dyskinésies dopa-induites. Les antiglutamates, avec l'amantadine, sont efficaces sur les dyskinésies de milieu de dose à la posologie de 3 comprimés par jour. Lors d'essais thérapeutiques de phase III, des antagonistes du récepteur A2A de l'adénosine et des agonistes du récepteur 5HT1A de la sérotonine ont montré leur capacité à diminuer les dyskinésies et une potentialité, pour certains, à renforcer l'effet antiparkinsonien de la L-dopa.
Dans les dyskinésies tardives.
La tétrabénazine (Xenazine) est utilisée dans plusieurs indications comme les dyskinésies tardives et la maladie de Huntington. Il s'agit d'un médicament dépléteur des monoamines qui ne bloque pas les récepteurs dopaminergiques, à la différence des neuroleptiques, et donc permet d'éviter les dyskinésies tardives. L'introduction de ce traitement doit s'effectuer à posologie très progressive (par pallier d'un demi-comprimé) en raison du risque d'effet indésirable, notamment de sédation ; la posologie moyenne est de deux comprimés par jour.
Enfin, les nouveaux antiépileptiques dans le traitement du tremblement essentiel sont indiqués après échec de la mysoline et des bêtabloquants.
Autre sujet abordé lors de cette journée : la plasticité à long terme des ganglions de la base.
La stimulation du noyau sousthalamique.
Le mécanisme d'action précis de la stimulation cérébrale est encore débattu. L'effet de la stimulation cérébrale profonde découle vraisemblablement d'une modulation continue des structures concernées (Nutt, Movement Disorders, 2007). Dans la maladie de Parkinson, la stimulation bilatérale du noyau sous-thalamique entraîne une diminution des complications motrices de la dopathérapie (fluctuations et dyskinésie) par modulation de la boucle motrice des ganglions de la base. Cette stimulation continue permet d'élever progressivement le seuil d'apparition des dyskinésies et de renverser au fil des mois l'effet de « priming » de la L-dopa. La reprise de la L-dopa temporairement (en attente de changements des batteries de stimulation, par exemple) chez un patient stimulé depuis de nombreuses années, n'entraîne pas immédiatement de fluctuations ni même de net effet antiparkinsonien, comme chez un patient parkinsonien de novo. Cela illustre bien la réversibilité des complications motrices de la L-dopa, qui sont en rapport avec des effets indésirables liés au médicament et non pas l'effet d'une neurotoxicité. Les études au très long court de la stimulation du noyau sous-thalamique dans la maladie de Parkinson ne montrent pas de phénomène de tolérance du système nerveux (stabilité au long cours des paramètres électriques de stimulation). A long terme, chez les patients stimulés, il est observé une aggravation de l'akinésie, de l'équilibre, de la posture, de la parole, du freezing, des troubles cognitifs et de la dysautonomie (Krack, « Nejm » 2003).
L'extension des indications de la stimulation cérébrale profonde a également été discutée.
L'effet de la stimulation cérébrale profonde est vraisemblablement liée à une neuromodulation focale autour des électrodes de stimulation portant sur un volume neuronal restreint. En profondeur sont représentées les principales fonctions des boucles des ganglions de la base, notamment limbiques. Pour cette raison, l'extension des indications de la stimulation cérébrale est envisagée notamment dans les pathologies psychiatriques. Sont actuellement à l'étude la stimulation du noyau accumbens, du noyau caudé, de la partie limbique du NST dans le trouble obsessionnel compulsif, celle du thalamus limbique, du pallidum interne limbique ou moteur dans le syndrome de Gilles de la Tourette, celle de l'aire corticale CG25 dans la dépression sévère, du pallidum moteur dans la chorée de Huntington, de l'hypothalamus dans l'algie vasculaire de la face et les troubles du comportement alimentaire et de la pars reticulata de la substance noire, du NST ou du thalamus dans certaines épilepsies.
D'après la communication du Pr Pierre Pollak, Grenoble.
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