UN CONSORTIUM de recherche international*, dirigé par Constantin Polychronakos (université McGill, Montréal) et le Pr Philippe Froguel (institut Pasteur de Lille et Imperial College, Londres), publie aujourd’hui les résultats de la plus vaste étude jamais menée sur les facteurs génétiques prédisposant au diabète de type 2 : l’analyse de près de 400 000 sites du génome humain, conduite chez plus de 1 300 personnes, leur a permis d’identifier quatre locus génétiques de séquence variable expliquant à eux seuls 70 % du risque génétique de développer la maladie métabolique.
Ces résultats devraient non seulement conduire à la mise au point de tests génétiques qui permettront de mesurer la susceptibilité génétique individuelle au diabète de type 2, mais ils pourraient, en outre, permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Pour parvenir à une analyse le plus exhaustive possible des polymorphismes génétiques associés au diabète de type 2, Sladek et coll. ont tiré profit du développement d’outils qui permettent de sonder un très grand nombre de régions du génome humain en même temps. Les chercheurs ont ainsi pu examiner relativement rapidement 392 935 sites polymorphes, répartis sur l’ensemble des chromosomes humains, chez environ 700 patients diabétiques et 700 témoins. Afin de maximiser les chances de découverte d’allèles qui augmentent le risque de diabète, les patients enrôlés possédaient tous au moins un parent du premier degré atteint par la maladie. Par ailleurs, ces patients avaient tous un indice de masse corporel inférieur à 30.
Cette stratégie d’analyse globale a permis l’identification de plusieurs dizaines de polymorphismes significativement associés au groupe des malades.
Huit polymorphismes sur quatre régions.
Afin d’affiner et de confirmer ces résultats, les chercheurs ont poursuivi leur travail en analysant une soixantaine de ces sites polymorphes chez 2 617 malades et chez 2 894 témoins. Huit polymorphismes, répartis sur quatre régions génétiques, ont alors montré un degré d’association significatif avec le développement d’un diabète de type 2.
L’une des régions identifiées correspond à un gène déjà connu pour augmenter le risque de diabète de type 2, le gène TCF7L2 dont le produit participe à la régulation de la synthèse de l’insuline. La protéine codée par TCF7L2 pourrait, en outre, modifier la sensibilité à l’insuline.
Parmi les trois associations génétiques inédites découvertes par Sladek et coll., la plus significative concerne une région du chromosome 8 qui contient le gène SLC30A8.
Ce gène code pour un transporteur de zinc spécifiquement exprimé dans les vésicules sécrétoires des cellules bêtapancréatiques. Il est impliqué dans l’étape finale de la biosynthèse de l’insuline. Il a été montré que sa surexpression augmente la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Les auteurs suggèrent que ce transporteur pourrait constituer une nouvelle cible pour le traitement du diabète.
Chromosomes 10 et 11.
Deux autres des polymorphismes mis en évidence par Sladek et coll. sont localisés dans une même région génétique, proche d’une des extrémités du chromosome 10. Cette région contient trois gènes, dont deux codent pour des fonctions en lien avec les fonctions pancréatiques ( HHEX, impliqué dans le développement hépatique est pancréatique, et IDE impliquée dans la physiologie des cellules, bêta-pancréatique).
Trois derniers polymorphismes associés au diabète de type 2 ont été localisés dans à l’extrémité bras long du chromosome 11, dans une région contenant deux gènes, EXT2, dont le produit participe au développement précoce du pancréas et à la régulation de la synthèse de l’insuline, et ALX4, lui aussi impliqué dans le développement pancréatique.
Sladek R et coll. « Nature », édition en ligne avancée du 11 février 2007.
* Equipes françaises : Cnrs, institut Pasteur, Lille ; CHU de Poitiers ; Inserm U780-IFR69, Villejuif ; hôpital de Corbeil-Essonnes.
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