Crohn : le gène NOD2 à nouveau accusé

E T de trois : après la mise en évidence par deux équipes, dont une française (« Nature » du 24 mai), de la responsabilité du gène NOD2 dans la maladie de Crohn, un travail collaboratif entre Allemands, Britanniques et Néerlandais trouve une augmentation substantielle du risque de maladie de Crohn en association avec une des trois mutations identifiées dans ce gène.

Dans le dernier numéro du « Lancet », Jochen Hampe et coll. rapportent, en effet, une association entre la mutation avec changement de cadre de lecture (3020insC) et le risque de la maladie chez une cohorte de patients allemands (n = 309) et britanniques (n = 369), qui ont été comparés à 272 sujets contrôles. L'association est confirmée avec une haute probabilité (p < 0,0001).
Le risque relatif conféré par cette mutation 3020insC est de 2,6 chez les hétérozygotes et de 42,1 chez les homozygotes. Comme cela était attendu, aucun lien n'est trouvé avec la recto-colite hémorragique. Ce travail vient confirmer et préciser des découvertes très récentes publiées sur la génétique de la maladie de Crohn.
Depuis longtemps, on sait que le risque de présenter une maladie de Crohn est multiplié par trente dans la famille d'un patient atteint. Le premier locus de susceptibilité à la maladie de Crohn, IBD1 (chromosome 16) a été identifié en 1996 et confirmé récemment dans une grande étude multicentrique. Le gène correspondant au niveau 16q12, NOD2, a été identifié il y a peu de temps (travail avec la participation de l'équipe française de Gilles Thomas et coll. (lire « le Quotidien » des 23 et 28 mai 2001). Le gène est apparu comme un candidat satisfaisant, à la fois en termes de position et de fonction, car il se trouve sur la région circonscrite 16q12 et il active un facteur nucléaire NF-kB, en réponse à des lipopolysaccharides bactériennes. Ce qui peut permettre d'expliquer pour une part la physiopathologie de l'affection, par absence de réponse adaptée aux pathogènes et par l'induction d'une inflammation. Un cas sur cinq serait à attribuer à une mutation de NOD2.
Différents allèles ont été trouvés : deux variants avec substitution d'un acide aminé et une mutation avec changement de cadre de lecture produisant une protéine tronquée à laquelle manquent les 33 derniers acides aminés. Pour l'ensemble de ces mutations, le risque relatif de développer la maladie est de 3 chez les hétérozygotes et de 40 chez les homozygotes (c'est-à-dire ceux qui portent deux allèles mutés, même si les mutations sont différentes).

Jochen Hampe et coll. « Lancet », vol. 357, 16 juin 2001, pp. 1925-1928 et commentaires pp. 1902-1904.